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MNC临床失败众生相:
辉瑞
果断停III期,
诺华
潜在FIC眼药项目终止,
默沙东
“可乐”组合遇冷......
2022-11-08
·
E药经理人
抗体
免疫疗法
加速审批
并购
抗体药物偶联物
原本获FDA加速批准上市,却在确证性研究中折戟,
GSK
的
BCMA
ADC药物Blenrep在
多发性骨髓瘤
III期研究中未达主要终点而失败一事令人惋惜。不仅是GSK,今年下半年以来,MNC企业宣布临床试验失败、或未达到临床试验主要终点的案例不在少数。例如,
默沙东
K药经典“可乐组合”再度“翻车”;
辉瑞
嗅到“没戏”危机,在III期临床中期试验结果不理想时,果断放弃曾重金收购来的
p38 MAPK口服小分子抑制剂
;
诺华
亦斩掉曾收购来的产品临床试验;
赛诺菲
药物研发仍屡屡受挫……战战兢兢、如履薄冰,这可能是所有MNC新药临床研发时共有的状态。01
默沙东
:K药组合疗法遭遇“滑铁卢”2022年前三季度,K药(帕博利珠单抗)的销售额达154.61亿美元,有望成为全球突破200亿美元大关的超级重磅炸弹药物。然而,第三季度K药相关临床试验“翻车”频频。8月,知名“可乐组合”——K药与
Lenvima
(
仑伐替尼
/
乐伐替尼
)进行的组合疗法,在
晚期肝癌
一线治疗上熬过了一、二期临床试验,却在第三季度遭遇了“滑铁卢”。
默沙东
/
卫材
宣布,K药联用
仑伐替尼
一线治疗
晚期不可切除肝细胞癌(uHCC)
患者的III期LEAP-002研究未达到总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的双重主要终点。此前,可乐组合还在
非小细胞肺癌
、
尿路上皮癌
的研究中未达到主要临床终点。针对
肝细胞癌
适应症,目前有多家药企正在进行
PD-1
与
仑伐替尼
的联合试验。其中“T+A”(
阿替利珠单抗
+
贝伐珠单抗
)和“双达组合”(
信达
的
信迪利单抗
+
贝伐珠单抗
)均已获得国家药监局批准,用于既往未接受过系统治疗的
不可切除或转移性肝细胞癌
的一线治疗。除此之外,
君实生物
在开展
特瑞普利单抗注射液(JS001)
或安慰剂联合
仑伐替尼
一线治疗
晚期肝细胞癌
的临床试验;
康方生物
在开展
卡度尼利单抗注射液
单药或联合
乐伐替尼
治疗
晚期肝细胞癌
的临床试验。除此之外,K药联合
多西他赛
治疗
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
患者的III期KEYNOTE-921研究未达到总生存期(OS)和影像学无进展生存期(rPFS)的双重主要终点,这也是今年K药联合治疗在mCRPC失败的第2个III期研究。7月,K药联合放化疗(CRT)用于未切除的
局部晚期头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)
患者的III期KEYNOTE-412研究未达到改善无事件生存期(EFS)的主要终点。值得注意的是,在
HNSCC
疾病领域,
MacroGenics
和
天境生物
联合开发的
靶向CD276的依布妥组单抗
CD276
的依布妥组单抗由于在双臂中出现7例可能与
出血
事件相关的死亡事件后,终止了依布妥组单抗联合
PD-1
单抗retifanlimab或
PD1
/
LAG3
双特异性抗体特泊利单抗用于
HNSCC
治疗的II期研究。此外,
Brooklyn ImmunoTherapeutics
开发的
IRX-2
也未达到临床研究主要终点。02
辉瑞
:削减3条管线,果断停止
PF-07265803
III期临床8月3日,
辉瑞
宣布,通过对
PF-07265803
治疗
LMNA扩张型心肌病(DCM)
全球III期临床(REALM-DCM)的中期结果分析发现,该试验在完成后不太可能达到主要研究终点。因此,
辉瑞
决定停止
PF-07265803
的III期临床,并放弃其进一步开发。
PF-07265803(ARRY-797)
是
辉瑞
在2019年6月以114亿美元收购
Array BioPharma
时获得的一款
p38 MAPK口服小分子抑制剂
,曾在II期临床中证明其对
LMNA心肌病
患者有功能能力(6MWT)的改善。据
辉瑞
披露信息,自7月份最后一次信息更新以来,已从其管线中削减了三个项目,其中便包括
PF-07265803
。此外,
辉瑞
还停掉了处于I期治疗
特应性皮炎
的局部软
JAK
抑制剂PF-07259955;结束了在研
CDK2
抑制剂PF-07104091与Ibrance在
转移性乳腺癌
中的I期联合研究,然而,
辉瑞
的产品线更新表明,无论是单独使用还是与实验性
CDK4
阻滞剂PF-07220060联合使用,以及作为
卵巢癌
的单一疗法,候选药物仍在针对这一适应症进行评估。
辉瑞
首席执行官表示,在未来8个月内,预计将有多达19种新产品或适应证进入市场,“从临床角度来看,其中许多项目在很大程度上能成功上市。”03
罗氏
:T药抢夺
肾癌
适应证受挫今年前三季度,
罗氏
的
T药阿替利珠单抗(Tecentriq)
销售额达26.92亿瑞士法郎,同比增长10%。今年第三季度,
Tecentriq
在皮下注射剂III期临床试验 IMscin001中收获了积极结果,预计将在年内递交二线治疗
NSCLC
的上市申请,成为欧美首个拥有关键临床积极结果的
PD-(L)1
皮下注射产品,另外两项针对
早期肝细胞癌
和
非小细胞肺癌
辅助治疗的关键III期临床试验预计在今年完成,
头颈部鳞状细胞癌
的相关数据要推迟至2023年公布。不过,7月21日,
罗氏
业务负责人Bill Anderson在投资者会议上透露,
Tecentriq
在
肾癌
辅助治疗的IMmotion010研究中未能达到主要终点。目前,
Tecentriq
获批的适应证主要包括
膀胱癌
、
非小细胞肺癌
、
小细胞肺癌
、
三阴性乳腺癌
、
肝细胞癌
、
黑色素瘤
这几个瘤种,尚未在
肾细胞癌
适应证上拿到上市资格。当前,获得
肾细胞癌
适应症的
PD-1
/
PD-L1
药物有3款,分别为
纳武利尤单抗
、
帕博利珠单抗
和
阿维鲁单抗
。
帕博利珠单抗
在2021年11月和2022年1月先后获得FDA和
EMA
批准用于
肾细胞癌
的辅助治疗,是首款获得FDA批准辅助治疗
肾细胞癌
的免疫疗法。在国内,
恒瑞
的
SHR-1701注射液
联合
甲磺酸仑伐替尼胶囊
对比
苹果酸舒尼替尼胶囊
一线治疗
晚期肾细胞癌
的多中心、随机、对照、开放的Ⅲ期临床研究,于去年11月获批临床。04
诺华
:
卡那奴单抗
再受挫,FIC眼药项目终止在今年内部动作频频的
诺华
,在重磅产品的研发进度上也受到了挫折。其三季报显示,在肝移植的II期研究中,其
抗CD40单克隆抗体iscalimab (CFZ533)
CD40
单克隆抗体iscalimab (CFZ533)与
tacrolimus
相比,获益/风险状况较差,该项目将被终止。此前该药曾在肾移植的中期试验中失败。另外,由于治疗
老花眼
的
UNR844
的IIb期剂量范围研究的中期分析未能达到其主要终点,即在第三个月显示出显著的剂量反应,
诺华
决定终止该项目,并记录5.68亿美元的相关减值费用。
UNR844
是
诺华
于2016年收购
Encore Vision
所得,该产品是一种
硫辛酸胆碱酯
,被视为是或将改变疾病进程的潜在全球首创(first-in-class)的
老花眼
疗法。除了这两项终止试验之外,在今年8月,由于可能会造成周围神经病变等副作用,
诺华
宣布将暂时停止
branaplam
在亨廷顿病中进行的IIb期试验。据了解,
Branaplam
最初设计用于治疗
脊髓性肌萎缩症(SMA)
,2021年由于
branaplam
对
SMA
的疗效不佳,
诺华
选择完全放弃该产品对于
SMA
的探索。此外,在过去的第三季度,其
canakinumab(卡那奴单抗,ACZ885)
在
癌症
领域的探索再受挫折。今年8月,
诺华
宣布
卡那奴单抗
辅助治疗II-IIIA和IIIB期完全切除的
非小细胞肺癌(NSCLC)
成年患者的III期CANOPY-A研究没有达到无病生存期(DFS)的主要终点。去年3月,该产品联合
多西他赛
用于既往接受过
PD1
/
PDL1
抑制剂和铂类化疗的成人
NSCLC
患者的III期临床(CANOPY-2)也未达到改善OS的主要终点;10月,
卡那奴单抗
联合
帕博利珠单抗
加铂类双药化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的III期临床研究(CANOPY-1)也同样未达到改善总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的主要终点。不过这些挫折似乎很难对
诺华
产生实质性的冲击。在产品管线方面,
诺华
有149条临床试验项目,其中47款处于临床三期阶段,
诺华
预测其2026年前获批的产品中,将有20款新药有望成为年销售超过10亿美元的重磅药物。05
赛诺菲
:仍处研发水逆期继今年3月,
BMS
宣布偏向性
IL-2(Bempegaldesleukin)
IL-2
(Bempegaldesleukin)联合
PD-1抗体Opdivo
PD-1
抗体Opdivo治疗
转移性黑色素瘤
的三期临床未达到无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)的主要终点之后,
赛诺菲
也传出了坏消息。10月28日,
赛诺菲
宣布终止偏向性
IL-2
抗体THOR-707的开发,该药物由
赛诺菲
于2019年以25亿美元重金收购
Synthorx
所得。对于该产品,
赛诺菲
曾充满期待,称之为“一种有可能成为下一代免疫
肿瘤
联合疗法基础的分子”。不过对于此次临床受挫,
赛诺菲
表示并未完全放弃,仍会开启新的临床方案。据了解,
先声药业
、
志道生物
、
恒瑞医药
、
信达生物
等国内药企均在偏向性
IL-2
赛道有所布局。今年8月,
赛诺菲
宣布口服选择性
雌激素受体
降解剂amcenestrant联合
哌柏西利
治疗ER+/
HER2-晚期乳腺癌
HER2
-晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究未达主要终点,并宣布终止
amcenestrant
的全球临床开发计划。而在今年3月,
amcenestrant
用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌患者的II期AMEERA-3研究也以失败告终。另外其
肿瘤
管线中的
PD-1单抗Libtayo(西米普利单抗)
PD-1
单抗Libtayo(西米普利单抗)的研发进展同样坎坷,在今年年初
赛诺菲
/
再生元
自主撤回了
Libtayo
二线治疗
晚期宫颈癌
的sBLA。并且对于该产品,这一对老搭档也开始“划清界限”,此前两家公司共同开发并平等共享
Libtayo
的全球利润,美国市场由
赛诺菲
/
再生元
共同负责商业化,美国以外市场由
赛诺菲
独立负责商业化。但是今年6月
赛诺菲
宣布将
PD-1抗体Libtayo
PD-1
抗体Libtayo的权益退还给再生元。06GSK:ADC产品
血液瘤
领域探索受挫近日,在被媒体披露主动终止与
Lyell
和
Adaptimmune
在
实体瘤
细胞免疫疗法项目的合作,退出细胞治疗2.0联盟(此联盟是细胞治疗领域杰出的科学家团队之一)之后,
GSK
又宣布其
BCMA
靶向药DREAMM-3,
Blenrep
单药治疗与
泊马度胺
联合低剂量
地塞米松(PomDex)
的III期开放标签、随机头对头临床实验,针对治疗
复发或难治性多发性骨髓瘤
(RRMM)患者,未能达到无进展生存期(PFS)的主要终点。该试验对
Blenrep
在美国和欧盟加速/有条件批准下的确认性研究,旨在表明该疗法优于市场上的护理标准。
Blenrep
于2020年8月获得FDA加速批准,用于五线治疗
难治性多发性骨髓瘤
成人患者,是FDA批准的世界上首个靶向
BCMA
的抗体偶联药。即便
Blenrep
未达到此次试验主要终点,但GSK并未放弃,并对
Blenrep
以及二线治疗
复发/难治性多发性骨髓瘤
的联合试验的治疗潜力充满信心。接下来
GSK
仍会积极与当地监管部门沟通DREAMM-3的数据,推进
Blenrep
相关的临床试验
DREAMM-7
、DREAMM-8,并计划于2023年上半年公布
DREAMM-7
和DREAMM-8的III期数据。据了解,该产品对于
GSK
一度意义重大,
GSK
曾期待该产品成长为
骨髓瘤
的支柱产品,从销售数据来看,2021年
Blenrep
的销售额为8900万英镑,2022年前3季度的总销售额为9100万英镑。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码
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机构
Bristol Myers Squibb Co.
Merck Sharp & Dohme Corp.
Innovent Biologics, Inc.
[+22]
适应症
出血
肝癌
头颈部鳞状细胞癌
[+29]
靶点
BCMA
PD-1
CD276
[+9]
药物
小儿清疹口服液
甲磺酸仑伐替尼
阿替利珠单抗
[+27]
标准版
¥
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