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中国ADC的黄金时代
2024-04-16
·
交易
·
医药魔方
抗体药物偶联物
引进/卖出
并购
临床结果
国产ADC出海的故事越来越丰满。2021年是故事的起点,
荣昌生物
打响了国产ADC出海的第一枪。2022年,
礼新医药
、
科伦博泰
、
多禧生物
和
石药集团
促成了6项ADC相关license-out出海交易落地。到了2023年,国产ADC对外授权越发稀松平常,达到15项,全年交易总额超220亿美元。
映恩生物
、
宜联生物
等biotech新势力屡次获得国外药企青睐,
恒瑞医药
、
翰森制药
这两大bigpharma分别与
默克
和
GSK
实现双向奔赴,
百利天恒
的
EGFR
/
HER3
双抗ADC“征服”了BMS,凭一己之力刷新国内创新药license-out记录。可以说国产ADC度过了真正波澜壮阔的一年。今年,相关交易依旧可圈可点,两项临床前资产
宜联生物
的
c-MET
ADC和
百奥赛图
的
HER2
/
TROP2
双抗ADC初露头角。近期,ADC赛道又诞生了国内创新药最大的一笔并购,
普方生物
以18亿美元现金被
Genmab
吸纳。中国ADC出海交易出海蔚然成风的背后,海外药企对于国产ADC潜力的认可已不言而喻。不过,透过交易频率可以感受到,ADC赛道的交易热度略有回落。对于还想要将自家ADC BD出去的企业来说,也要抓紧时机了。那么,这股中国创新力究竟凭借哪些优势从全球竞争中脱颖而出?跨国大药企又是出于什么动机不约而同来到中国扫货呢?留给后来者的机会还有多少?故事的A面——国产ADC凭什么?先来看一组数据。根据医药魔方数据库,全球共有929条处于活跃状态的ADC产品管线,而中国药企贡献了457条,占比达49%,也就是说国内药企近乎割据了ADC研发的半壁江山。其中,
多禧生物
、
恒瑞
、
百奥赛图
和
普方生物
的ADC管线数量名列前茅。ADC管线数量较多的国内药企之所以能够在研发数量上遥遥领先,也是因为ADC的工程化属性比较强,讲究抗体、连接子和载荷多元素的有机结合,而这恰是国内产业界所擅长的。当然,新药研发遵循的并非是以量取胜的竞争规则,能否创造产品的差异化优势才是MNC关注的焦点。差异化涵义甚广,也很难量化。我们不妨挑选其中一个角度,以“是否属于first-in-class(FIC)或潜在FIC”为例,来粗略感受下国产ADC的价值几何。医药魔方数据库中显示有68项中国ADC资产被贴上了FIC或潜在FIC的标签,约占全部中国ADC管线的15%(68/457)。值得注意的是,超一半(36/68)的管线仍处于临床前阶段,属于“很青涩的果子”,还需要时间来检验其成色。不过,即便资产还在早期,带有高度的不确定性,也难阻挡海外药企淘金的热情。在24笔国产ADC license-out交易中,有7笔在临床前或刚获批临床就达成了,10笔是在I/II期阶段达成。从靶点分析,
CLDN18.2
ADC最受国外药企青睐;
HER2
和
TROP2
ADC也活跃在出海的队伍中。近一年来,一个明显的趋势是交易靶点往多元化发展,
B7-H3
、
B7-H4
和
HER3
等潜力靶点逐渐出线。在技术路线上也有所升级,
百利天恒
的
BL-B01D1
和
百奥赛图
的
YH012
以双抗ADC的形式突围。
CLDN18.2
赛道衍生了激烈的角逐,但也为中国创新种下不少生机。同台竞技的ADC选手有21个,76%(16/21)由中国药企开发。
信达生物
的
IBI343
在赛道竞争中首个进入III期临床。另有5款
CLDN18.2 ADC
CLDN18.2
ADC都在I期阶段实现了海外授权,包括
礼新医药
的
LM-302
和
康诺亚
/
乐普生物
的
CMG901
,现均推进至III期阶段,还有
科伦博泰
的
SKB315
、
石药集团
的
SYSA1801
和
恒瑞
的
SHR-A1904
。值得一提的是,
恒瑞
已于近期启动
SHR-A1904
联合用药一线治疗
CLDN18.2阳性晚期实体瘤
CLDN18.2
阳性晚期实体瘤的Ib/III期研究(CTR20241158)。
礼新医药
的
LM-305
树立了另一种竞争态势下的典范。它靶向
多发性骨髓瘤
领域的新兴靶点
GPRC5D
。围绕该靶点开发的药物多采用双抗、三抗和CAR-T形式,而
礼新医药
则与众不同地选择了ADC的解题思路。另辟蹊径背后,机遇与挑战并存。被
强生
寄予厚望的
CD3
/
GPRC5D
双抗talquetamab已经在2023年获批上市,验证靶点成药性的同时,也带来了很强的压迫感。II期MonumenTAL-1研究显示,当给药频率为每两周皮下注射0.8 mg/kg,ORR达73.6%。珠玉在前,
LM-305
是否具有可比或更优的疗效还是一个未知数。
宜联生物
比
礼新医药
晚一年成立(2020年)。虽然非常年轻,但创始团队经验深厚,都曾在
科伦博泰
任职,研发实力不容小觑。在短短半年时间里,
宜联生物
分别将旗下ADC产品out给了
BioNTech
、
Seagen
和
罗氏
,每笔交易总额都超过了10亿美元。
宜联生物
的管线中没有出现
CLDN18.2
或
HER2
这样大热的成熟靶点,而是全部押注在了未成药的靶点上,足见这家新生代biotech的魄力。在ADC出海潮流中,
普方生物
与其他新锐玩家的打法不一样。它手握丰富ADC候选新药,却不热衷BD交易,蛰伏许久后凭借18亿美金的创记录收购一鸣惊人。
FRα
ADC PRO1184是
普方生物
的核心管线,正在全球范围内开展I/II期临床。同样在全球范围内进入临床的还有PRO1160和PRO1107,分别靶向
CD70
和
PTK7
这两个新靶点,开发难度不小亦极具潜力。
普方生物
的国际化视野,也能从这些管线的临床布局中窥见一斑。转型的老牌药企对创新的洞察力其实不亚于biotech。
科伦药业
早在2012年就开始立项研发ADC,其子公司
科伦博泰
稳扎稳打地从
HER2
和
TROP2
两大靶点做起,其A166和SKB264(MK-2870)已在国内申报上市。
SKB264
的海外III期临床已密集启动,主攻
NSCLC
,
乳腺癌
、
子宫内膜癌
和
胃癌
这大适应症也有所布局。传统Pharma的ADC管线及相关专利经过多年厚积,
石药
有5款ADC顺利通过酶法定点偶联技术平台步入临床阶段,部分产品的潜能已经显现。在预计起效剂量下,
nectin-4
靶向的
SYS6002
针对
晚期实体瘤
患者的ORR为43%(3/7)。该数据一经发布,就带动了合作公司
Corbus
的股价上涨近250%。尝到甜头的
Corbus
对
SYS6002
的开发愈加重视,已于2024年2月20日启动海外I/II期研究(NCT06265727)。
恒瑞
的嗅觉也很敏锐,从2010年便开始关注ADC药物研发。十年砥砺,其首个基于DXh(TOPO1)平台的ADC即
SHR-A1811
于2020年进入临床,现已有
CDE
的5项突破性疗法认定加持。时至今日,
恒瑞
的ADC管线已足够丰富。
SHR-A1403
是国内首个进入临床阶段的
c-MET
ADC药物,
SHR-A2009
成为了
恒瑞
历史上第一个获
FDA
快速通道资格的新药。
CD79b
ADC的开发算得上小众,全球范围内仅有
恒瑞
的
SHR-A1912
和
新理念生物
的
NBT508
进入临床阶段。
罗氏
的
维泊妥珠单抗
在2023年翻倍增长的强劲销售表现(约9.35亿美元),打开了
CD79b
ADC的市场想象空间。
翰森制药
的
HS-20089
HS
-20089走在了B7-H4 ADC开发之路的前沿,它后面跟随的有力竞争者包括
阿斯利康
的
AZD8205
,
Seagen
的
SGN-B7H4V
,以及
百济神州
从
映恩生物
引进的相关项目。这些
B7-H4 ADC
一致指向的应许之地是妇科
肿瘤
领域,涵盖
乳腺癌
、
子宫内膜癌
和
卵巢癌
等。I期研究(NCT05263479)中,
HS-20089
HS
-20089已产出良好的初步数据。在16例
三阴性乳腺癌(TNBC)
患者的亚组中,观察到6例部分缓解,缓解率为37.5%;潜在目标治疗剂量(4.8mg/kg和5.8mg/kg)下,缓解率进一步提高,达41.7%。
GSK
买进
HS-20089
HS
-20089的理由之一,也是从早期数据中看到了其best-in-class的潜质。故事的B面——制药巨头要什么?好的交易是实现双赢。在国产ADC出海的故事里,获益方也不仅是中国药企,制药巨头用相对便宜的价格买到了潜在的优质ADC标的,何乐而不为?深究来看,这些巨头在ADC赛道的起点和际遇不一,来中国扫货的目的也不尽相同。2023年,
默沙东
凭借K药问鼎制药巨头
肿瘤
业务排行榜TOP1,但它不得不提前未雨绸缪专利悬崖的到来,要尽可能延长K药的生命周期,寻求联合搭档自然是一大出路;另一方面,
肿瘤
业务仍是
默沙东
未来发展的重中之重,打造K药之外的业绩新增长点已迫在眉睫。而ADC联用可成为K药的强力辅助,K药+
维恩妥尤单抗
在一线治疗
尿路上皮癌
中降低53%死亡风险的疗效是最佳佐证,当然ADC单用也可能在
肿瘤
治疗中发挥不错的疗效,可以说是非常契合
默沙东
的投资要求。于是便有了
默沙东
与
科伦博泰
的3次牵手,以及与
第一三共
220亿美元的合作。
默沙东
认为,
科伦博泰
和
第一三共
的合作项目是高度互补的。围绕ADC,
默沙东
共达成了8项交易,可见
默沙东
围猎ADC的心情有多迫切,这也构成了其ADC临床资产的全部来源。每个ADC管线的靶点不同,主攻适应症各有亮点,在重点需求领域略有重叠,让
默沙东
有机会在
肿瘤
领域全面落地精准治疗策略。
默沙东
ADC临床管线比如针对难治的TNBC,
默沙东
目前仅有
帕博利珠单抗
一款创新药获批,
科伦博泰
的
MK-2870
则将为
默沙东
拓宽治疗版图。II期研究(NCT04152499)显示,在59例经治的TNBC患者中,ORR为42.4%。包括
三阴性乳腺癌
在内的妇科
肿瘤
领域也是
GSK
重点发力的板块。旗下
PD-1
单抗dostarlimab上市的时间虽晚,但却找到了
子宫内膜癌
这一突破口,成为数十年来治疗dMMR/
MSI-H子宫内膜癌
的首个新一线疗法。
PARP抑制剂尼拉帕利
PARP
抑制剂尼拉帕利也在
卵巢癌
领域占据一席之地。从
翰森制药
引进的
HS-20089
HS
-20089将进一步补强
GSK
的妇科
肿瘤
管线。全球范围内,仅有4款ADC获批了妇科
肿瘤
相关适应症,而且各自都取得了不错的营收,市场前景值得期待。获批妇科
肿瘤
适应症的ADC新药继
HS-20089
HS
-20089之后,
GSK
又与
翰森制药
就
B7-H3
靶向的
HS-20093
HS
-20093深化合作。这次
GSK
出手比上次慷慨。
HS-20089
HS
-20089和
HS-20093
HS
-20093交易时都处于II期阶段,而且前者的开发速度还领衔了一众竞品,但
GSK
为前者掏出了8500万美元首付款,后者的首付款则达1.85亿美元。真金白银的首付款翻番,已经很能代表
GSK
对于
HS-20093
HS
-20093的看重。
HS-20093
HS
-20093剑指
小细胞肺癌(SCLC)
这一大蓝海。优异的I期研究数据(NCT05276609)无疑是打动
GSK
的一大因素,在9例
SCLC
患者中,ORR达77.8%。根据医药魔方数据库,布局
SCLC
且处于活跃状态的ADC共有23款,
TROP2
和
B7-H3
是其中最为热门的靶标,但目前尚无一款ADC成功获批
SCLC
。想要攻克这一适应症,并不容易,甚至可以说是艰辛。
艾伯维
的经历就足以说明问题,靶向
DLL3
的
Rova-T
和靶向
SEZ6
的ABBV-011这两款聚焦
SCLC
的ADC已双双阵亡。在
GSK
与
翰森制药
第2次合作后不久,
BMS
也加入了掘金中国ADC的行列,豪掷84亿美元拿下
百利天恒
的
EGFR
/HER3双抗ADC BL-B01D1,这也是
BMS
在ADC赛道达成的最高金额的一笔交易。作为
肿瘤
领域的龙头,BMS早已构筑了一系列颇具竞争力的产品线,小分子、单抗、CAR-T和融合蛋白多面开花,
CD3
/
BCMA
双抗alnuctamab也进展至III期阶段。而在ADC赛道的功绩却寥寥,自研的MSLN ADC
BMS-986148
的I/IIa期研究(NCT02341625)已终止,
CD70
ADC BMS-936561也没有了下文。因此,近年来通过外部BD合作,
BMS
针对性地拓展了ADC布局。2021年6月,
BMS
花费6.5亿美元买进
卫材
的
FRα ADC MORAb-202
FRα
ADC MORAb-202。目前,
MORAb-202
正在开展针对
NSCLC
、
卵巢癌
的II期研究。2023年,
BMS
先是从
Tubulis
获得了P5偶联物和Tubutecan平台以加强技术功底,又接连引进了
CD33
抗体偶联
GSPT1
降解剂ORM-6151和
BL-B01D1
,都是相当前沿的品种。近年来
BMS
围绕ADC达成的交易寄托于抗体偶联降解剂(DAC)的开发,
BMS
想要把蛋白降解领域的发展优势延续下去。所谓DAC是将靶向蛋白降解剂与单抗偶联起来的新分子模式,开发难度较大,目前布局者甚少。相比之下,代表另一种新模态的
BL-B01D1
给出的确定性强很多。I期研究(NCT05194982)显示,40例
EGFR
突变型NSCLC中国患者的ORR达 52.5%。
BL-B01D1
针对
NSCLC
的海外I期研究(NCT05983432)也已启动,预计将于今年7月完成主要部分。
阿斯利康
已经在享受提前布局带来的胜利果实。
德曲妥珠单抗
2023年全球销售额已接近25亿美元,乃是当下最畅销的ADC产品,加固了
阿斯利康
在
乳腺癌
和
肺癌
领域的领导者地位。
阿斯利康
与
第一三共
合作的另一款产品
Dato-DXd
正蓄势待发,有望在今年Q4在美获批上市,成为首个治疗
肺癌
的
TROP2
ADC。据
阿斯利康
估计,到2028年,ADC市场预计扩大至370亿美元左右,这将比2023年102亿美元的市场规模上翻2倍不止。可以说,
阿斯利康
相当看好ADC市场的成长空间,而且
阿斯利康
也有很多IO管线,它希望能够在IO+ADC上建立竞争高地。仅凭借与
第一三共
合作的两款产品并不能满足
阿斯利康
引领ADC变革的野望。2023年,
阿斯利康
在中国买下了
CMG901
和
LM-305
这两款ADC新药。同时,
阿斯利康
也没有停下内部创新的脚步,
FRα
ADC AZD5335、
B7H4 ADC AZD8205
B7H4
ADC AZD8205以及
EGFR
/cMET双抗ADC AZD9592均已推进临床,未来可期。总结随着IO+ADC新时代的到来,以及ADC市场规模的高速扩张,对于资金雄厚又野心勃勃的制药巨头来说,手上握有的牌面或许还不够。继续加码ADC赛道,进行更为广泛的差异化布局也是一个有可能性的趋势。届时,修炼已久的中国ADC玩家有望更多地进入这些顶级药企的视野,在国际化舞台上发出更大的声量。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用,引用时请在显要位置标明文章来源;如需转载,请给微信公众号后台留言或发送消息,并注明公众号名称及ID。免责申明:本微信文章中的信息仅供一般参考之用,不可直接作为决策内容,医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。精彩预告线下沙龙↑ 长按扫码,报名活动 ↑
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机构
荣昌生物制药(烟台)股份有限公司
礼新医药科技(上海)有限公司
四川科伦博泰生物医药股份有限公司
[+32]
适应症
晚期恶性实体瘤
多发性骨髓瘤
非小细胞肺癌
[+9]
靶点
EGFR
HER3
c-Met
[+20]
药物
BL-B01D1
YH012
重组抗紧密连接蛋白18.2单克隆抗体-药物偶联物(信达生物)
[+28]
标准版
¥
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