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All-in ADC系列之一: 从年报看ADC外资制药公司的策略
2024-04-04
·
同写意
抗体药物偶联物
财报
为打造全球ADC/RDC未来产业高地,成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会!大会以“共创偶联药物产业未来”为主题,由同写意策划,安排一场主论坛和九场主题论坛,邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家,通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式,迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式,构建XDC产业全新生态,触摸医药产业未来脉动。如果说2024年最火的
肿瘤
药是什么,当属ADC无疑。根据各大药企披露的财报,14款已上市ADC药物市场规模104亿美元,首次突破百亿美元。
第一三共
/
阿斯利康
的神药
DS
-8201(Enhertu)首次超过
Kadcyla
成为最畅销ADC药物。6款ADC销售额超过10亿美元跻身重磅炸弹。去年ADC市场规模为73亿美金,2023年市场规模增长40.5%!在医药市场表现不是很景气的当下,这个增幅和市场的规模堪称惊艳。
Nature
预测,2026年前十大ADC药物的规模将超过164亿美元。中国的ADC市场从2020年开始启动,预计2024年将达到74亿人民币。从市场规模上看,中国市场的体量并不算太大。ADC药物研发中,中国公司的起步虽然比较晚,但是进展迅速。自2021年8月开始,已经有23起ADC相关的交易。我们下面看一下国内外主要的ADC公司的策略和现状。1
第一三共
/
阿斯利康
/
默沙东
提到ADC,那么第一家要提到的公司就是日本的
第一三共
。
第一三共
目前应该是当之无愧的王者。
第一三共
2020年的治疗
乳腺癌
等
癌症
的新药
Enhertu
获批上市,在全球超过30个国家和地区成为处方药。在2023年销售额已经达到23.75亿美元,同比增长113%,超过了
罗氏
的
Kadcyla
,成为ADC领域的第一大药物,也被称为“神药”。为什么神呢?
第一三共
的
Enhertu
(又称
DS8201
)可精准灭杀表面有HER2蛋白的癌细胞。可以携带两倍于传统ADC抗癌药的药物,疗效较高。在临床试验中,使用
Enhertu
的
乳腺癌
患者的
癌症
无进展期中位数mPFS为28.8个月,是另一种ADC抗癌药
Kadcyla
(6.8个月)的4倍。
Enhertu
的另一个神奇之处在于,它不仅对
HER2
阳性的患者效果很好,对于
HER2
呈现弱阳性(
HER2
低表达),甚至只有微微阳性的患者同样有效。从市场的角度,一下子把市场从20%左右的
乳腺癌
患者,拓展到了70-80%甚至更大的
乳腺癌
人群。正是因为非常优异的临床数据,2019年,
阿斯利康
以69亿美元的总价拿下
第一三共
的
HER2
ADC药物
DS
-8201。但
第一三共
不仅仅有
DS8201
,2023年10月19日,
默沙东
以220亿美元的总价打包拿下了
第一三共
的
HER3-DXd
HER3
-DXd、
I-DXd
、
R-DXd
三款ADC药物权益。算下来,一款ADC药物的平均售价在73亿美元左右。这是一个天价!拿目前处于临床试验阶段的药物
HER3-DXd
HER3
-DXd来说,该药物在
肺癌
领域也展现出强劲的实力。在名为HERTHENA-Lung01的临床试验中,对接受过
EGFR-TKI
EGFR
-TKI和铂类药物化疗治疗的晚期
EGFR
突变NSCLC患者,使用5.6mg/kg
HER3-DXd
HER3
-DXd剂量组中,在中位研究持续时间为13.1个月时间里,患者的中位治疗持续时间为5.5个月,ORR为28.4%,PFS为5.5个月,OS为11.9个月。对于
EGFR
TKI治疗后出现耐药的患者而言,目前治疗手段相当有限,而
HER3-DXd
HER3
-DXd展示出的临床效果,无疑为这部分患者带来了一种新的治疗方案。
默沙东
看中的另一款B7-H3的ADC药物
I-DXd
,瞄准的则是
小细胞肺癌(SCLC)
患者。在
肺癌
中,
小细胞肺癌
占所有病例的15%,虽然这一规模不及非
小细胞肺癌
,但基于
肺癌
庞大的患者规模,这一适应症的患者群体也不在少数。更重要的是,一直以来
小细胞肺癌
患者都缺乏有效的治疗药物,预后很差。即便是接受化疗或
PD-1/L1
抑制剂治疗的
小细胞肺癌
患者,也会在半年至一年后内出现复发和耐药情况,因此
小细胞肺癌
对于新药开发需求十分迫切。
小细胞肺癌
领域,一直是医药研究的禁区,很少有药企在这个领域取得成功。这也是I-DXd的机会所在。在I/II期临床试验中,
I-DXd
治疗晚期转移性SCLC患者的ORR为52.4%,mPFS为5.6个月,mOS为12.2个月。这一结果,也初步显示出了
I-DXd
用于治疗
SCLC
的临床潜力。一般的
PD-1
/
PD-L1
的ORR也就在30%上下,超过50%的ORR是非常优秀的数据。在另一款针对
卵巢癌
的靶向
CDH6
的ADC药物R-DXd上,
第一三共
的进度同样全球领先。海外,除了
第一三共
,布局
CDH6
靶点的仅有
诺华
;国内,布局这一靶点的仅有
昂阔生物
和
普众生物
。
第一三共
无疑是ADC全球范围内的王者,其地位短期内尚无人可以撼动。2
Seagen
/
辉瑞
2023年3月,
辉瑞
以430亿美元收购了
Seagen
公司,以扩展其肿瘤学管线。
Seagen
是ADC开发方面的先驱公司,迄今为止
FDA
批准的12款ADC中,有4款使用该公司的ADC技术。
Seagen
公司拥有的4款获批药物中有三款为“first-in-class”ADC药物,包括
靶向CD30的ADC产品Adcetris
CD30
的ADC产品Adcetris,靶向
nectin-4的Padcev
nectin-4
的Padcev,以及获批治疗
宫颈癌
、靶向
组织因子
的Tivdak。此外,
Seagen
的研发管线中还包括15款处于1/2期临床试验阶段的在研疗法。其中,与
荣昌生物
联合开发的
disitamab vedotin
是一款靶向人表皮生长因子2(
HER2
)的抗体偶联药物,已经在中国获批治疗特定
胃癌
和
尿路上皮癌
患者。目前它与
Keytruda
联用,一线治疗
尿路上皮癌
患者的3期临床试验已经启动。
Adcetris(维布妥昔单抗)
在2023年销售额达到16.5亿美元,相比去年同期增长2%,在ADC里属于增长比较慢的。
Adcetris
是全球第一款获批上市的第二代ADC药物。
Adcetris
由
Seagen
公司研制,2009年
武田
与
Seagen
达成协议,获得
Adcetris
除美国和加拿大以外国家的商业化权益。2023年3月,
辉瑞
宣布以430亿美元收购
Seagen
。2021年,Adcetris被欧盟批准作为
CD30
表达的sALCL(复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤)一线治疗药物,成为全球第一个用于一线治疗的ADC。Adcetris已在全球获批多种适应症,包括
霍奇金淋巴瘤
、
原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤
、
系统性间变性大细胞淋巴瘤
、
蕈样肉芽肿
、
血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤
和
外周T细胞淋巴瘤
等。2020年5月,
Adcetris(安适利)
获中国国家药监局批准上市,治疗sALCL或
CD30阳性霍奇金淋巴瘤(HL)
CD30
阳性霍奇金淋巴瘤(HL)成人患者。除了
Adcetris
之外,
Seagen
还有另一款ADC即
Padcev
。
Padcev
是首个获批的针对
Nectin-4
的ADC,由
Seagen
和
Astellas
共同开发。它最初在2019年12月获得
FDA
加速批准,并在2021年7月获得了完全
FDA
批准,用于治疗
尿路上皮癌
。除了单药治疗外,
Padcev
还在临床试验中与
Keytruda
联合研究。2023年10月,第三阶段EV-302试验报告了积极结果,该试验评估了
Padcev
与
Keytruda
联合治疗未经治疗的
局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)
患者。与含铂化疗相比,
EV-302
研究达到了总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)两个主要终点。联合治疗组的中位OS为31.5个月,而化疗组为16.1个月,表明与化疗组相比,联合治疗组患者的死亡风险降低了53%。联合治疗组的中位PFS为12.5个月,而化疗组为6.3个月,表示与化疗组相比,联合治疗组患者的
癌症
进展或死亡风险降低了55%。基于此,2023年12月15日,
FDA
批准
Padcev
与
Keytruda
联合用于治疗
la/mUC
的成人患者。这种联合治疗是首个获批的替代含铂化疗的方案,后者目前是
la
/mUC治疗的一线标准治疗方案。
Padcev
在2023年销售额超过了10亿美元,达到10.63亿美元,同比增长36%。3
罗氏
除了
Seagen
和
第一三共
之外,
罗氏
也是ADC的先驱公司。
罗氏
的
Kadcyla(Adptrastuzumabemtansine,恩美曲妥珠单抗)
由
罗氏
和
ImmunoGen
共同研发,于2013年2月22日被
FDA
批准用于
HER2阳性转移性乳腺癌
HER2
阳性转移性乳腺癌。2020年1月21日,该药成功在中国获批。它是我国首个上市的抗体药物偶联物(ADC),也是全球首款被批准用于
实体瘤
的ADC。2021年
Kadcyla
全球销售额为21.8亿美元,位居ADC类药物销售额首位。但是在2022年
Kadcyla
的销售额达到顶峰23.9亿美元后,在2023年销售额出现了微小下滑至23.6亿美元。一个重要的原因是
DS8201
也就是
第一三共
的
Enhertu
的强势崛起。从数据的角度来说,
DS8201
的确比EKadcyla要好很多。在2021年的头对头3期DESTINY-Breast03试验的高水平阳性结果表明:在
HER2阳性转移性乳腺癌
HER2
阳性转移性乳腺癌患者中,双方共同开发的
HER2
靶向ADC的
Enhertu
疗效优于
罗氏
HER2靶向ADC产品Kadcyla
HER2
靶向ADC产品Kadcyla。但是
罗氏
也不是吃素的。除了
Kadcyla
之外,
罗氏
还有
Polivy
。2023年4月,
罗氏
宣布
维泊妥珠单抗(Polivy)
获
FDA
批准用于联合R-CHP方案(
利妥昔单抗
+
环磷酰胺
+
多柔比星
+
泼尼松
)治疗未经治疗的
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
患者。与R-CHOP组相比,
Polivy
联合R-CHP组患者的PFS在统计学意义和临床意义上延长,可将患者的疾病进展、复发或死亡风险降低27%(HR=0.73;95%CI:0.57–0.95;p<0.02)。
Polivy
联合R-CHP组患者的2年PFS率为76.7%(95%CI:72.7–80.8),R-CHOP组这一比例为70.2%(95%CI:65.8-74.6)。2023年,
Polivy
销售额出现暴增,从2022年的2.2亿美元直接增长到12.0亿美元。2023年1月13日,
罗氏制药
中国宣布,旗下全球首个靶向
CD79b
的
Polivy
两项适应症获得中国国家药品监督管理局批准,分别为:联合
利妥昔单抗
、
环磷酰胺
、
多柔比星
和
泼尼松
用于治疗既往未经治疗的
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
成人患者;以及联合
苯达莫司汀
和
利妥昔单抗
用于治疗不适合接受造血干细胞移植的
复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤
复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤
成人患者。此外,
罗氏
与中国的
宜联生物
在2024年1月达成全球合作和许可协议,双方将合作开发靶向
间质表皮转化因子(c-MET)
的下一代抗体偶联药物候选产品
YL211
(
c-MET
ADC),用于治疗
实体瘤
。
罗氏
将向
宜联生物
支付首付款及近期里程碑付款5000万美元,另外还有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款。根据协议条款,
罗氏
将获得
宜联生物
旗下靶向
c-MET
的下一代ADC项目
YL211
在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权益。可见
罗氏
还将继续押注于ADC,未来虽然
Kadcyla
可能风头不在,但
Polivy
风头正劲,其他管线也有望开花结果。4
吉利德
2020年4月,
吉利德
的
Trodelvy
获得
FDA
加速批准,用于二线或以上治疗
转移性三阴乳腺癌(mTNBC)
成人患者,成为全球首个获批用于治疗
三阴乳腺癌
的ADC。2023年
Trodelvy
销售额突破10亿美元。从加速获批到跻身重磅,只用了三年,这个成绩仅次于“最佳ADC”Enhertu(DS8201)。
TROP-2
系人滋养细胞表面抗原2,一种跨膜糖蛋白,它在
乳腺癌
、
胃癌
、非
小细胞肺癌
、
小细胞肺癌
、
结肠癌
、
胰腺癌
等多种
肿瘤
组织中过表达,尤其是
三阴乳腺癌
,表达率高达90%以上。
三阴乳腺癌(TNBC)
是一类在癌组织免疫组织化学检查中
雌激素受体(ER)
、
孕激素受体(PR)
和
人上皮生长因子受体2(HER-2)
三项检查结果均为
阴性的乳腺癌
,约占所有
乳腺癌
病例的15%-20%。TNBC具有发病年龄早、
肿瘤
体积大、侵袭性强,易复发和生存率低的特点,被誉为“最凶险的
乳腺癌
”,而且现有可选的临床治疗手段有限。在ASCENT试验中,共纳入529例
mTNBC
患者,评估接受过至少两线既往治疗、其中至少1种针对晚期疾病的
不可切除性或转移性三阴乳腺癌
患者的疗效。研究显示,无论是否存在脑转移,
Trodelvy
可使死亡或疾病复发的风险降低57%,两组的中位无进展生存期(PFS)分别为4.8个月和1.7个月。研究还发现,
Trodelvy
使患者死亡风险降低49%,
Trodelvy
组、化疗组的中位总生存期(OS)分别为11.8个月和6.9个月。
Trodelvy
虽然表现突出,但是竞争对手也不少,
第一三共
的
Dato-DXd
即为其强大的竞争对手,此外,还有来自中国的
科伦博泰
借助OptiDC平台自主开发的靶向
TROP-2
的新型ADC,2022年5月,
SKB264
大中华区以外地区的权利被授予
默沙东
。5
艾伯维
2023年12月,
艾伯维
以总额达约101亿美元收购
ImmunoGen
,获得其“first-in-class”抗体偶联药物
Elahere(mirvetuximab soravtansine)
。ELAHER是美国FDA批准的首个用于
铂耐药卵巢癌
的ADC药 物,用于治疗叶酸受体α(FRα)阳性且既往接受过1-3线全身治疗方 案的铂耐药卵巢上皮性癌、
输卵管癌
或
原发腹膜癌
的成年患者。
中国华东医药
的子公司
中美华东
拥有该产品在大中华区(含中国大陆、香港、澳门和台湾地区)的独家临床开发及商业化权益。
Elahere
的2023年销售额达到3.5亿美元,对于获批一年的药物来说,这是一个非常不错的成绩。此外,
ImmunoGen
的新一代ADC管线亦补充
艾伯维
现有ADC平台与管线,其中包括目前处于1期临床阶段的
IMGN-151
和目前处于2期临床阶段的
pivekimab sunirine
。前者是用于治疗
卵巢癌
的新一代
FRα
靶向ADC,具潜力扩展到其他
实体瘤
适应症;后者则是一种针对
母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)
的
CD123
靶向ADC。6其他药企ADC现在是生物制药行业炙手可热的分子,前些年未能及时布局ADC的厂家现在也快马加鞭,开始了ADC领域的跑马圈地。最快的方式无疑是和
Biotech
合作。2024年1月,
强生
宣布斥资高达约20亿美元收购
Ambrx Biopharma
。
Ambrx
是一家临床阶段的生物医药公司,其利用扩展的遗传密码技术平台来发现和开发下一代ADC和其他疗法来调节免疫系统。其管线包括分别靶向
前列腺特异性膜抗原(PSMA)
与HER2的抗体偶联药物ARX517与
ARX788
。
ARX517
由人源化的抗
PSMA
单抗与Ambrx专有的强效微管抑制剂AS269连接而成。临床前研究显示,ARX517的癌细胞杀伤有效载荷AS269通过单抗释放到癌细胞中时具有很强的细胞毒性。
ARX788
则是一种靶向
HER2
的ADC产品,目前正在针对
乳腺癌
、
胃癌
/
胃食管结合部(GEJ)癌
和其他
实体瘤
临床试验中进行研究。
前列腺癌
是一个非常大的癌肿,是男性中第二常见的
肿瘤
,美国2020年大约有近20万人患
前列腺癌
,虽然死亡率不高,但仍然是一个无比巨大的市场。
强生
通过收购入局,进入PSMA市场值得期待。
礼来
收购了德国初创公司
Emergence
(后者的
nectin-4
靶向型ADC采用了
Mablink Bioscience
授权的连接子技术),随后
礼来
又收购了
Mablink
公司,以利用其ADC平台技术实现靶向有效载荷释放和提高药物抗体比。肿瘤巨头
百时美施贵宝
斥资收购了
Tubulis
公司的偶联技术,并支付了1亿美元的预付款购买
Orum Therapeutics
的1期临床抗体偶联蛋白质降解剂(antibody-protein degrader conjugate)项目。此外,
百时美施贵宝
还进一步通过与
SystImmune
的合作深化其在ADC领域的布局。
GSK
通过与
豪森药业(Hansoh Pharma)
的合作,获得了针对
卵巢/子宫内膜肿瘤
的ADC在中国以外国家和地区的开发权。
阿斯利康
和
辉瑞
也分别从
LaNova Medicines
和
Nona Biosciences
获取了ADC项目的许可,进一步彰显了医药行业对于ADC技术的持续关注。— 总结— 大药企主要关注大适应症和主要靶点,以First-in-Class为主要目标。其中
第一三共
和
Seagen
无疑是ADC领域的第一梯队。
辉瑞
是
新冠
的暴发户,那么其
新冠
所赚到的钱最主要的去处就是买了Seagen,可谓是All-in-ADC。
Seagen
被
辉瑞
以天价收购后,能否发挥出更强大的研发协同效力,尚需时日观察。第二梯队
罗氏
、
吉利德
也各自有其强项,其主打ADC药物也有望继续放量增长。更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
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机构
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
AstraZeneca PLC
Nature SRL
[+34]
适应症
肿瘤
乳腺癌
肺癌
[+28]
靶点
DS
HER2
HER3
[+16]
药物
恩美曲妥珠单抗
德曲妥珠单抗
德帕瑞妥单抗
[+23]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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