罗氏、阿斯利康、艾伯维…药企财报季继续！礼来减重药释放 3 期临床结果，正大天晴入局 siRNA… | Insight 新药周报

2023-07-30

临床3期上市批准siRNA财报免疫疗法

据 Insight 数据库统计，本周（7 月 23 日—7 月 29 日）全球共有 53 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，4 款申报上市，14 款获批临床，14 款申报临床。下文中，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 43 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款申报上市，14 款获批临床，17 款申报临床。本周国内首次启动临床的 4 款创新药（含改良新）截图来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）申报上市1、罗氏制药：奥瑞利珠单抗申报上市7 月 28 日，CDE 官网显示，罗氏制药的「奥瑞利珠单抗」申报上市获得受理（受理号：JXSS2300064/5）。奥瑞利珠单抗是一款 CD20 单抗，用于多发性硬化症，也是罗氏药品销售额 TOP1 的扛把子产品，2022 年度全年销售额达到 60.36 亿瑞士法郎，同比增 17%，2023 上半年也卖了 32 亿瑞士法郎，同比增长 15%。奥瑞利珠单抗上市至今全球销售额趋势奥瑞利珠单抗早在 2005 年就开始了临床研发，2017 年 3 月获 FDA 批准在美国上市，2018 年 1 月又在欧盟获批。奥瑞利珠单抗项目时光轴在静脉注射剂的成功之上，罗氏已经在开发每年两次、每次给药仅需 10 分钟的超长效皮下注射剂型，有望大大改善疾病管理，相应 III 期临床 7 月 13 日刚刚宣布成功。在随机、全球多中心 III 期临床研究 OCARINA II 试验中，对于 236 例复发性多发性硬化症（RMS）或原发性进展性多发性硬化症（PPMS）患者，12 周的药代动力学测量显示，奥瑞利珠单抗皮下注射的效果不逊于静脉输注（IV）且安全性一致，二者在 12 周内控制脑磁共振成像（MRI）病变活动方面也具有可比性。罗氏在 CD20 靶点上已经有多款产品组合布局。Insight 数据库显示，除二代 CD20 单抗奥瑞利珠单抗 CD20 单抗奥瑞利珠单抗外，罗氏在一代、三代中也均有代表产品，如一代的利妥昔单抗、三代的奥妥珠单抗，还有 2 款海外已上市 CD3/CD20 双抗 Mosunetuzumab 和 Glofitamab，另外 22 年 8 月还引进了一款 CD19/CD20 双靶点 CAR-T 疗法。2、诺和诺德：长效重组凝血因子 VIII 国内报上市 7 月 25 日，据 CDE 官网显示，诺和诺德注射用培图罗凝血素 α 国内申报上市（受理号：JXSS2300063）。注射用培图罗凝血素 α（Turoctocog alfa pegol）是诺和诺德基于 Turoctocog alfa 开发的一款长效重组凝血因子 Ⅷ（FⅧ）。据 Insight 数据库显示，该产品最早于 2019 年 2 月获 FDA 批准上市，用于成人和儿童血友病 A 患者的预防性治疗和急性治疗。同年 6 月、9 月先后在欧盟、日本获批。Turoctocog alfa pegol 全球项目开发关键节点注射用培图罗凝血素 α 在国内已启动两项针对 A 型血友病的 III 期临床研究，其中一项试验地区仅限于中国内地的临床试验已于去年 12 月完成（登记号：NCT05082116 / CTR20211836）。3、智飞生物：四价流感疫苗申报上市 7 月 26 日，CDE 官网显示，安徽智飞龙科马生物制药的四价流感病毒裂解疫苗申报上市获受理（受理号：CXSS2300059/60）。流感是由流行性感冒病毒引起的可造成大规模流行的急性呼吸道传染病，传染性强，可引发肺炎、支气管炎、心肌炎等并发症，可加重老年人、体弱者等高危人群的基础疾病，增加疾病负担，危害人类健康。接种流感疫苗是预防流感疾病及流感大爆发最经济、有效的措施。四价流感病毒裂解疫苗可刺激机体产生抗流感病毒的免疫力，用于预防疫苗相关型别的流感病毒引起的流行性感冒。截至今日，国内正式获批上市的流感疫苗中有 7 款为四价流感病毒裂解疫苗。本次疫苗上市后，将进一步丰富智飞生物的病毒类疫苗品种，完善其产品布局，强化市场竞争优势。拟突破性疗法1、正大天晴：NASH 口服药 Lanifibranor 7 月 24 日，据 CDE 官网显示，拟将正大天晴 Lanifibranor 片纳入突破性疗法品种，拟用于治疗伴有肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的成人患者（受理号：JXHL2300043）。来自：CDE 官网去年 9 月，正大天晴以 1200 万美元的首付款及最高不超过 4000 万美元的潜在的临床及注册里程碑付款从 Inventiva 引进了 Lanifibranor（拉尼兰诺），获得了该产品在中国大陆、香港、澳门、台湾（大中华区）开发、生产并商业化权益。拉尼兰诺医药交易来自：Insight 数据库网页版（下同）拉尼兰诺（Lanifibranor）是一种口服小分子药物，通过激活三种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型在体内调节抗纤维化、抗炎症通路，有益于血管和代谢变化。PPAR 是能调节与脂质代谢、血糖稳态和胰岛素信号转导相关的多个过程的核素受体。作为一种 PPAR 激动剂，该产品在以中等效力靶向所有三种 PPAR 亚型，包括平衡激活 PPARα 和 PPARδ、部分激活 PPARγ。相较于其他仅靶向一种或两种 PPAR 亚型的 PPAR 激动剂，该产品是处于临床开发阶段用于治疗 NASH 的进度最领先的泛 PPAR 激动剂。Inventiva 相信拉尼兰诺适中且平衡的泛 PPAR 结合特性可以使药物有良好的耐受性，目前在临床试验和临床前研究中均印证了这一想法。在 NATIVE IIb 期研究中，拉尼兰诺治疗 F1-F3 NASH 患者达到了主要终点和关键次要终点，包括 NASH 改善且纤维化不恶化、纤维化好转且 NASH 不恶化，该研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》上。拉尼兰诺临床试验结果拉尼兰诺是首个在美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）推荐的两个主要临床终点上均达到统计学显著结果的口服候选药物，这有助于其在 III 期临床研发中申请美国加速批准和欧盟有条件批准。NATiV3 是拉尼兰诺治疗 F2/F3 NASH F2/F3 NASH 的关键 III 期试验，目前正在进行中，在美国已启动了临床试验中心并已开始患者筛选。FDA 已授予拉尼兰诺用于 NASH 的突破性疗法认证和快速通道资格。拉尼兰诺 III 期临床试验2、礼来制药：IL-23p19 单抗 Mirikizumab7 月 24 日，据 CDE 官网显示，拟将礼来 Mirikizumab 注射液纳入突破性疗法，拟用于治疗中重度活动性克罗恩病（CD）成人患者（受理号：JXSL1900092）。来自：CDE 官网Mirikizumab 是礼来在研的一款 IL-23p19 单抗，刚于今年 3 月在日本获批上市，针对中至重度溃疡性结肠炎（UC），成为首款治疗 UC 的 IL-23p19 抗体。不过，针对向 FDA 递交的 Mirikizumab 治疗 UC 的生物许可申请（BLA），5 月礼来宣布收到了FDA 发出的完整回复函，FDA 表示对 Mirikizumab 生产制造过程存在疑问，但并未提及功效与安全性相关问题。礼来表示将继续与 FDA 积极合作，争取尽快在美国上市。当前礼来正在开展针对克罗恩病的 III 期临床试验，相关结果预计将于今年披露。来自：礼来官网在国内，针对克罗恩病以及溃疡性结肠炎均已进入 III 期临床阶段，前者 2 项 III 期临床试验在研，后者 3 项。临床报批1、正大天晴：首款 siRNA 申报临床7 月 26 日，CDE 官网显示，正大天晴的 TQA3038 注射液申报临床，这是一款治疗慢性乙型肝炎（HBV）的小干扰 RNA（siRNA）药物，也是正大天晴的首款 siRNA 药物。以这款自研新药开局，天晴的 siRNA 布局正式进入了临床阶段。据 Insight 数据库显示，早在 2020 年，天晴就已经布局了乙肝 siRNA 专利。截图来自：CDE 官网TQA3038 由正大天晴自主研发，是 GalNAc 缀合的 siRNA 药物，富集于肝脏。通过与细胞内的 Ago2 等蛋白形成 RISC 复合物，TQA3038 可有效地降解靶向的 RNA，抑制相关蛋白的翻译，从而阻断乙肝病毒的复制，有望在临床上显著提高患者的功能性治愈率。TQA3038 采用具有自主知识产权的核酸序列，与目前临床进展最快的 siRNA 相比，具有更强的体外及体内抗病毒活性。非临床研究结果显示，TQA3038 可显著抑制 AAV-HBV 模型小鼠的感染指标；在大鼠和食蟹猴毒理试验中展现了良好的安全性和耐受性，具有较大的安全窗口。TQA3038 将进一步丰富正大天晴在肝病领域创新药的产品管线。在这一领域天晴已布局有 14 条管线（仅统计 3 年以内活跃的新药，以成分计），以化药布局最多，还有单抗和抗体融合蛋白；适应症上乙肝布局最多，还布局了 NASH。核酸药物是如今药企布局的一个热门方向，尤其是最近 Alnylam 的亮眼数据和重磅交易，更为这类药物在慢病领域的潜在前景提供了更高的确定性。据 Insight 数据库显示，当前在全球 469 个 siRNA 项目中，国内企业布局有 71 个，仅占 15%；同时其中只有 20 个进早期临床，空间仍然不小。靶点和适应症上，PCSK9 和 HBV 病毒是 TOP2 布局靶点，对应的适应症也以乙肝和高脂血症数量最多。企业角度，苏州瑞博生物、苏州圣因生物和百奥迈科生物相应项目最多；值得关注的是，齐鲁、恒瑞、君实等重磅选手也有相应项目正在开发。2、恒瑞医药：HER3 ADC 联用 PD-L1 单抗获批临床7 月 24 日，恒瑞医药宣布，NMPA 已核准签发 PD-L1 单抗阿得贝利单抗 PD-L1 单抗阿得贝利单抗、HER3 ADC 注射用 SHR-A2009 HER3 ADC 注射用 SHR-A2009 的《药物临床试验批准通知书》，恒瑞将于近期开展临床试验。具体为：阿得贝利单抗联合阿美替尼或 SHR-A2009 加或不加化疗用于晚期实体瘤患者。截图来自：恒瑞医药官方公告HER3 ADC HER3 ADC 由于 Patritumab deruxtecan（U3-1402，来自第一三共）在 EGFR 突变 NSCLC 适应症上的惊艳表现而受到看好，据 Insight 数据库显示，当前全球仅 17 款 HER3 ADC HER3 ADC，进入临床的仅仅 6 款。国内参与者以恒瑞医药（SHR-A2009）、百利天恒（BL-B01D1，EGFR/HER3 双靶点）、映恩生物（DB-1310）和宜联生物（YL202）为代表。SHR-A2009 于 2021 年 8 月首次申请临床，同年 10 月公示启动临床，目前有 2 项临床试验登记，恒瑞公告显示，截至目前，相关项目累计已投入研发费用约 4685 万元。Patritumab Deruxtecan 也有一项联合疗法临床试验在进行，不过联用的是阿斯利康的三代 EGFR 抑制剂奥希替尼 EGFR 抑制剂奥希替尼，与恒瑞本次获批临床的 SHR-A2009 联用翰森制药三代 EGFR 抑制剂阿美替尼 EGFR 抑制剂阿美替尼相似；不过，目前第一三共尚未启动联用 PD-(L)1 的 HER3 ADC 临床试验。境外创新药进展境外部分，本周共有 13 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，2 款申报上市，4 款获批临床，1 款申报临床。不过，比之新药研发进展，药企财报季的开始更是业内关注焦点之一。罗氏、艾伯维、阿斯利康、赛诺菲、武田等企业都在本周发布了财报，亦有不少动态随之释放。上市审评动态百济神州：PD-1 单抗获欧盟 CHMP 上市批准建议，里程碑近在眼前7 月 24 日，百济神州宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）已发布其推荐替雷利珠单抗（中文商品名：百泽安®）获得上市许可的积极意见，建议批准替雷利珠单抗单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者。这意味着，替雷利珠单抗在欧洲地区的监管里程碑已经近在眼前，获批在即。不仅如此，随着年中 FDA 陆续推进对百济和君实的生产现场检查，今年国产 PD-1 也有望实现美国上市，开启商业化的新征程。哪怕未必能在 K 药、O 药把控绝大部分份额的发达国家分得太多蛋糕，也是国内创新药企的重要新起点。本次递交的 ESCC 上市许可申请（MAA）基于百济神州一项全球、随机、开放性的 3 期研究 RATIONALE 302（NCT03430843）结果，该试验旨在比较替雷利珠单抗单药和研究者选择的化疗在不可切除、局部晚期或转移性 ESCC 患者二线治疗时的有效性和安全性。该研究入组了来自亚洲、欧洲和北美洲 11 个国家和地区共 132 个研究中心的 513 例患者，并达到了主要终点，即：与化疗相比，替雷利珠单抗具有显著的生存获益（中位总生存期 8.6 vs 6.3 个月；HR 0.70 [95%CI: 0.57 ~ 0.85]；单侧 P=0.0001）。替雷利珠单抗的安全性特征与既往试验一致 [i]。MAA 申报资料中包含了 7 项临床试验中的 1972 例接受替雷利珠单抗单药治疗患者的安全性数据。在全球范围内，食管癌（EC）是癌症相关死亡的第六大常见原因，ESCC 是最常见的组织学亚型，占 EC 的 85% 以上。预计 2040 年将有 957,000 例新发 EC 病例，比 2020 年增加近 60%，这表明需要额外的有效治疗。尽管百济和诺华在 TIGIT 单抗上已经因为前路未卜而终止合作，但对于 PD-1 替雷利珠单抗 PD-1 替雷利珠单抗，百济和诺华仍在紧密合作。两家公司的合作在 2021 年度达成，授权地区包括美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本。目前，EMA 正在审评的相关上市许可申请包括：替雷利珠单抗用于治疗既往接受过化疗后的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），以及联合化疗用于既往未经治疗的晚期或转移性 NSCLC。美国、英国、澳大利亚、中国、新西兰、巴西、韩国和瑞士的监管当局也正在审评替雷利珠单抗的申报资料。替雷利珠单抗的全球临床开发项目已在超过 30 个国家和地区开展 21 项注册临床试验，入组超过 12,000 例患者。截至目前，百济神州已宣布 10 项 3 期关键性研究的积极结果，这些研究涉及多种肿瘤类型和疾病背景，如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、食管鳞状细胞癌、肝细胞癌和鼻咽癌。临床结果1、第一三共/阿斯利康：针对泛癌种，DESTINY-PanTumor02 研究达到 PFS+OS 双终点7 月 27 日，第一三共官网显示，正在进行的 II 期 DESTINY-PanTumor02研究的主要分析结果显示，Enhertu（DDS-8201）在既往接受过治疗的多种 HER2 表达晚期实体瘤 HER2 表达晚期实体瘤患者中实现临床意义上的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）改善。这是该试验的两个次要终点。第一三共官网（下同）此次主要分析结果显示，根据研究者评估确认的客观缓解率（ORR）（主要终点）和缓解持续时间（DoR）（次要终点），Enhertu 继续显示出持久的缓解，强化了 2023 ASCO 年会上公布的中期分析结果。在安全性方面，观察到与 Enhertu 此前其他试验一致，未发现新的安全问题。间质性肺疾病（ILD）发生率和严重程度与 ENHERTU 其他试验中观察到的结果一致，经独立评审委员会认定，5 级 ILD 发生率较低。DESTINY-PanTumor02 研究是一项 Enhertu 针对 HER2 阳性（IHC 3+ 或 2+）实体瘤 HER2 阳性（IHC 3+ 或 2+）实体瘤疗效的 II 期临床研究。此前中期分析结果显示，总人群的 ORR 为 37.1%，中位 DoR 长达 11.8 个月，12 周的 DCR 达到 68.2%；在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆道癌、膀胱癌中均观察到较大程度的疾病缓解。当前，第一三共已经开始将 Enhertu 的研发转向泛癌种。在 2023 ASCO 年会上，除公布此项数据外，还公布了HERALD/EPOC1806 研究最新结果。该研究则是旨在评估 Enhertu 在通过血浆游离DNA（cfDNA）识别 HER2 扩增的晚期实体瘤中的疗效。会上公布的结果显示，Enhertu 在多种实体瘤中的总体 ORR 为 56.5%，mDOR 为 8.8 个月，mPFS 为 7 个月，mOS 为 14.6 个月。2、礼来制药：替尔泊肽又有 2 项减重 III 期临床公布积极数据7 月 27 日，礼来宣布 GIPR/GLP-1R 双重激动剂替尔泊肽 GIPR/GLP-1R 双重激动剂替尔泊肽在两项 III 期临床 SURMOUNT-3 和 SURMOUNT-4 中达到了所有主要和关键次要终点。结果显示，伴有 2 型糖尿病之外超重相关并发症的肥胖或超重成人患者经过治疗之后，平均体重下降达 26.6%。详细试验结果将公布于近期医学会议并发布于科学期刊当中。截图来自：礼来官网SURMOUNT-3 试验的患者为首先接受 12 周强化生活方式干预导入期后体重下降 5% 及以上的群体，他们随后被随机分入替尔泊肽或安慰剂组治疗 72 周。结果显示，替尔泊肽组患者自随机化后体重平均减轻 21.1%，而安慰剂组则增加 3.3%；94.4% 的替尔泊肽组患者体重下降 ≥5%，而安慰剂组仅 10.7%。SURMOUNT-4 试验设计则是分为两个阶段。前 36 周所有受试者均接受替尔泊肽治疗，随后 52 周随机分配接受替尔泊肽或安慰剂治疗。结果显示，在 88 周治疗后，替尔泊肽组自随机化后体重额外减轻 6.7%，而安慰剂组则增加 14.8%。Tirzepatide 在减重领域主要布局了 6 项 III 期临床，包括 SURMOUNT-1~4 以及在中国和日本开展的 SURMOUNT-CN 和 SURMOUNT-J。除此之外还包括针对肥胖相关并发症的 SURMOUNT-OSA 和 SURMOUNT-MMO。其中，SURMOUNT-1 和 SURMOUNT-2 临床数据此前已经读出，SURMOUNT-3、SURMOUNT-4 和 SURMOUNT-J 临床试验完成时间分别在 2023 年 5 月、5月、6 月，相信 SURMOUNT-J 的结果披露也相距不远了。Tirzepatide 的临床试验登记情况（部分）截图来自：礼来 2023Q1 财报礼来 2023 年度潜在里程碑截图来自：礼来 2023 Guidance Call四项结果集结，肥胖适应症上市在即。多说一点药企财报季！罗氏、阿斯利康、艾伯维……7 月 27 日，罗氏和艾伯维公布上半年业绩；7 月 28 日，阿斯利康、赛诺菲公布上半年业绩。罗氏制药上半年营收 297.79 亿瑞士法郎，同比下降 2%（按 CER 计算），主要基于诊断部门在 COVID-19 后检测需求的降低。制药部门收入则稳定增长 8%，达到 226.81 亿瑞士法郎，其中，中国区制药业务收入为 15.05 亿瑞士法郎（+3%）。从销售额来看，用于多发性硬化的 CD20 单抗奥瑞珠单抗 CD20 单抗奥瑞珠单抗、血友病双抗药物艾美赛珠单抗血友病双抗药物艾美赛珠单抗以及 HER2 单抗帕妥珠单抗 HER2 单抗帕妥珠单抗仍为 TOP3 产品。艾伯维最受关注的就是修美乐销售情况了。上半年修美乐销售额 75.53 亿美元，同比下滑 25.2%，导致艾伯维上半年营收下滑了 7.2%。这点早有预期，因为修美乐生物类似药在美国市场正要在 2023 年度上市。去年，修美乐艰难守住药王宝座，年销售额为 212 亿美元，而 K 药 Keytruda 则为 209 亿美元。今年药王交棒可以说是板上钉钉的事情，K 药随着适应症的拓展，仍有继续上升的空间，打破药王年销售额的天花板。阿斯利康则随半年报的公布，同时发布了与辉瑞罕见病合作和任命新高管的公告。罕见病部门 Alexion 拟与辉瑞达成合作，收购一系列临床前罕见病基因疗法，交易总金额高达 10 亿美元；Sharon Barr 则成为新任生物制药研发执行副总裁，接替即将退休的 Mene Pangalos，后者将于明年初卸任。阿斯利康上半年总营收 222.95 亿美元，同比 +4%。值得一提的是，中国区上半年收入达到 30.43 亿美元，同比增长 9%，如年初所说，重归增长。下周，仍有药企半年报将继续释放，Insight 也将继续关注和报道关键动态，欢迎关注。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！