CD20xCD3双抗赛道加速厮杀，罗氏、艾伯维争破头，康诺亚、再鼎、君实抢滩布局！

2022-11-15

优先审批临床2期申请上市ASH会议免疫疗法

创新药激战不断，CD20xCD3双抗赛道也不例外。继9月15日天广实生物的MBS303临床试验申请获受理后，11月8日艾伯维的Epcoritamab获得CDE批准开展临床试验，国内CD20xCD3双抗赛道又迎来了一个强悍对手。现阶段，包括康诺亚/诺诚健华、中国生物制药/药明生物、君实生物等国内药企，正与罗氏、艾伯维等外资巨头在CD20xCD3双抗赛道上展开激烈厮杀。罗氏、艾伯维、再生元……MNC药企激战正酣现阶段，罗氏、艾伯维和再生元等实力强悍的跨国制药巨头，在CD20xCD3双抗赛道里可谓激战正酣。罗氏研发的Mosunetuzumab（Lunsumio）率先拿下了全球首款且目前唯一获批的CD20xCD3双抗，于2022年6月获得欧盟有条件批准上市，用于之前至少接受过两次全身治疗的成年患者患有复发性或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL），另外在美国的生物制品许可申请（BLA）已获得FDA受理并授予了优先审查。此外，罗氏研发的另一款CD20xCD3双抗Glofitamab，此前也向欧洲提交了上市申请，适应症为经两线或多线系统治疗后的复发或难治性成人弥漫大B细胞淋巴瘤患者（r/r DLBCL）。在战场的另一边，艾伯维和Genmab合作研发的Epcoritamab，已于10月28日向美国FDA提交了BLA申请，用于二线或二线以上全身治疗后复发性/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的治疗，而且向欧洲药品管理局（EMA）提交的上市许可申请（MAA）已获得验证。由再生元研发、再鼎医药拥有大中华区权益的Odronextamab，目前已处于临床III期阶段，用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者。从临床数据对比看，以上三款CD20xCD3双抗针对复发或难治性滤泡淋巴瘤（r/r FL）适应症的客观缓解率（ORR）达到80%甚至90%，治疗效果相当不错。罗氏的Mosunetuzumab在欧盟获批是基于I/II期GO29781研究的结果，针对r/r FL适应症的ORR为80%，另一款药物Glofitamab在NP30179研究中针对复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）适应症的ORR为51.6%；艾伯维的Epcoritamab在EPCORE NHL-1研究中针对r/r FL适应症的ORR为80%，针对R/R DLBCL适应症的ORR为CAR-T naïve: 69%、Post CAR-T: 54%。再生元的Odronextamab在NCT02290951研究中针对r/r FL适应症的ORR为90%，针对R/R DLBCL适应症的ORR为CAR-T naïve: 55%、Post CAR-T: 33%。不过，虽然双抗药物很好地突破了传统单抗靶点疗效不足、耐药性等弊端，但仍存在一定的安全性问题，不良反应多为细胞因子释放综合征（CRS）。例如，罗氏的Mosunetuzumab最常见的不良反应就是CRS（39%），通常为低级别（2级：14%），并在治疗结束时消退。其他常见的不良反应为(≥20%) AE是中性粒细胞减少、发热、低磷血症和头痛。NHL占比达90%，国内CD20xCD3双抗赛道竞争相对缓和从适应症布局看，前文提到的四款CD20xCD3双抗的适应症都集中在淋巴瘤领域。淋巴瘤是淋巴细胞病变造成的血液肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两种类型，其中NHL是由淋巴组织产生的异质性恶性肿瘤组成，发生率较高，占所有淋巴瘤患者的比例高达90%。另外，NHL还可细分为B细胞类、T细胞类或其他类，其中B细胞型占比最高（85%），包括侵袭性NHL和惰性NHL，前者包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，占比30%-45%）、套细胞淋巴瘤（MCL，占比6%-8%）及伯基特氏淋巴瘤（BL），后者包括滤泡性淋巴瘤（FL，占比10%）、边缘区淋巴瘤（MZL，占比10%）、慢性淋巴细胞白血病（CLL，占比7%）、小淋巴细胞白血病（SLL）等。在中国，最常见的NHL亚型是DLBCL、MZL和FL，此外CLL/SLL及MCL也较为常见，DLBCL约占NHL发病率的41%。据弗若斯特沙利文数据显示，2020年全球NHL的患病人数为257万人，并预期2030年将达到330万人。2020年中国NHL的患病人数为51.4万人，并预计2030年达到约73万人。从研发管线看，据药渡数据显示，截至2022年10月，国内共有9款CD20xCD3双抗进入临床研究阶段，除了罗氏、艾伯维以外，进度处于前列的包括再鼎医药引进再生元的Odronextamab、康诺亚/诺诚健华的CM355、天境生物的TQB2825、君实生物的JS203等。再鼎医药于2020年4月获得了Odronextamab在大中华区的肿瘤学开发权及独家商业化权利，目前已于中国获得中国试验申请（CTA）批准，并加入正在评估odronextamab在不同疾病特异性组别（包括R/R FL及DLBCL）中的疗效及安全性的开放标签、多中心、全球潜在注册性II期计划。诺诚健华和康诺亚合资公司天诺健成开发的CM355，在临床前研究中，与主要竞争对手相比，展现了出更强的TDCC活性，细胞因子释放更少。2022年1月，CM355完成了针对治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床试验的首名患者给药，目前已处于I/II期临床试验阶段。君实生物的JS203，在临床前体内药效试验显示，具有显著的抑瘤效果。此外，动物对JS203的耐受性良好，目前IND申请已于2022年7月获得NMPA批准。数据来源：中信证券淋巴瘤用药市场竞争激烈，涉及BTK抑制剂、CD20单抗、CD19 CAR-T CD19 CAR-T疗法……从淋巴瘤的治疗方法看，目前除了CD20xCD3双抗以外，还包括化疗（CHOP、苯达莫司汀等）、造血干细胞移植、靶向治疗（BTK抑制剂、CD20单抗等）、肿瘤免疫治疗（靶向CD19的CAR-T疗法、PD-1抑制剂等）。相较于传统化疗，副作用更小、疗效更好的靶向治疗和肿瘤免疫疗法更具临床优势，不过市场竞争也更为激烈。BTK抑制剂方面目前全球已有5款产品获批上市，分别为艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、日本小野制药的替拉鲁替尼、诺诚健华的奥布替尼，适应症涉及MCL、CLL/SLL、WM、GVHD、MZL、r/r CNSL。在研管线方面，据药渡数据显示，目前国内已有超过10款BTK抑制剂进入临床研究阶段，其中赛林泰/中生制药的CT-1530 CT-1530、远大医药/华东医药的CX-1440、恒瑞医药的Edralbrutinib等研发进度位于前列。CD20单抗目前国内已有3款产品获批上市，分别为罗氏原研的利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）和奥妥珠单抗、神州细胞的瑞帕妥单抗（SCT400）。另外，海正药业控股子公司博锐生物的泽贝妥单抗已提交上市申请，并于2022年1月获得CDE受理。罗氏原研的利妥昔单抗（美罗华）是全球首个上市销售的抗肿瘤单抗，分别于1997年、2000年在美国、中国上市，获批适应症为非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。目前利妥昔单抗已获批15种适应症，其中7种适应症集中在淋巴瘤和淋巴细胞白血病领域。自美罗华中国专利于2013年到期后，国内药企打响了其生物类似药研发竞速赛，目前国内已有2款产品获批上市（复宏汉霖的汉利康、信达生物的达伯华），另外正大天晴的产品已处于上市审批中，华兰基因、海正药业/天广实生物等也有多款产品进入临床阶段。靶向CD19的CAR-T疗法目前全球已有5款产品获批上市，其中有2款在国内获批，分别为复星凯特从美国Kite（吉利德旗下公司）引进的Yescarta 、药明巨诺自主研发的瑞基奥仑赛注射液，适应症均为复发/难治性大B细胞淋巴瘤。另外，目前国内还有10款左右的CD19 CAR-T CD19 CAR-T产品进入临床阶段，科济药业、先声药业/艺妙神州、银河生物等有多款产品处于前列。PI3Kδ抑制剂目前全球已有多款PI3Kδ抑制剂获批上市，包括吉利德科学的Idelalisib（艾代拉里斯，Zydelig）、拜耳的Aliqopa（Copanlisib，库潘尼西）、Secura Bio的duvelisib（石药集团拥有中国独家授权）、TG Therapeutics的口服PI3Kδ和CK1ε双靶点抑制剂Umbralisib、璎黎药业研发的PI3Kδ抑制剂林普利塞。不过，由于PI3K靶点药物屡屡存在副作用或安全性影响，导致有些药企或暂停临床研究，或撤回适应症申请、退出市场。国内方面，国家药监局于11月9日批准了我国首个高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞的新药上市申请，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者。研发管线方面，国内在研的PI3Kδ抑制剂，包括信达生物从Incyte公司引进的Parsaclisib、中国生物制药的TQB3525（PI3Kα/PI3Kδ靶点）、圣和药业的SHC014748M、东阳光药的HEC89736PTSA·0.5H2O以及正大天晴的TQ-B3525（PI3Kα,PI3Kδ）等。结语总结来看，如果仅从CD20xCD3双抗赛道而言，目前市场格局还不算太拥挤，但如果从适应症布局、患者已拥有多种治疗选择来看，现阶段淋巴瘤用药市场的竞争不可谓不激烈。不难看出，未来淋巴瘤用药市场的最大看点，除了药物疗效和安全性以外，更在于药企能否抢占市场先发优势，就看谁还能从波云诡谲的竞速赛中脱颖而出了。参考来源1.各公司财报、公告、官网2.《20220929-安捷证券-诺诚健华-9969.HK-主打小分子药物的创新药企，拥有潜在同类最佳的BTK抑制剂》3.《20220526-国金证券-医药健康行业周报：肿瘤与自免领域的小分子原研强劲新星》