全球新药进展早知道

2023-05-09

抗体药物偶联物临床申报孤儿药临床申请医药出海

药物研发进展

5 月 8 日，据 NMPA 官网显示，阿斯利康的硫酸氢司美替尼胶囊国内获批上市（受理号：JXHS2200053/4），用于 3 岁及 3 岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的 1 型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者的治疗，成为中国首个且目前唯一获批的 NF1 治疗药物。此次获批是基于由美国国家癌症研究所（NCI）癌症治疗评估计划（CTEP）赞助的 II 期 SPRINT 研究中Stratum 1 人群的积极结果。该研究结果表明罹患伴有丛状神经纤维瘤的 I 型神经纤维瘤病儿童患者，经每日两次口服司美替尼治疗后的客观缓解率（ORR）达到 66%（50 名患者中有 33 名部分缓解），ORR 是指完全缓解（丛状神经纤维瘤消失）或出现部分缓解（瘤体体积缩小至少 20%）的患者百分比。SPRINT 研究中最常见的不良反应是呕吐、血肌酸磷酸激酶升高、腹泻和恶心。神经纤维瘤病 I 型（NF1）是一种常染色体显性遗传性综合征，其特征包括皮肤、脑以及身体其他部位的皮肤色素沉着和肿瘤沿着神经的生长。NF1 的发病是由于 NF1 基因突变扰乱了 RAS/MAPK 信号通路所导致的肿瘤生长。MEK 是 RAS/MAPK 信号通路中的关键蛋白激酶，而 Selumetinib（司美替尼，商品名：Koselugo）正是一款 MEK1/2 的抑制剂。2020 年 04 月Selumetinib 获 FDA 批准上市，用于治疗 2 岁及以上的 NF1 儿童患者，成为全球首款应用于 NF1 的靶向药物。2011 年 6 月获得欧盟委员会附条件批准，用于治疗 3 岁及以上的 NF1 儿科患者的症状性、无法手术切除的丛状神经纤维瘤（PN）。

2.恒瑞二代BTK抑制剂获FDA孤儿药资格认定

5月7日，恒瑞医药发布公告称，其子公司瑞石生物创新药Edralbrutinib片用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders，NMOSD）适应症获得了美国FDA授予的孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation，ODD）。Edralbrutinib片是一种高效、新型、不可逆的二代口服布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。2020年8月，Edralbrutinib片获批开展治疗NMOSD的临床试验。Edralbrutinib片目前针对NMOSD的II期临床研究已完成所有患者访试，正在进行数据分析。截至目前，Edralbrutinib片相关项目累计已投入研发费用约1.57亿元。NMOSD是一种罕见的慢性、自身免疫性、中枢神经炎性脱髓鞘病变，主要累及视神经和脊髓。临床以反复发作的视神经炎和长节段横贯性脊髓炎为特征，两者可能同时发生或单独出现。NMOSD为高复发、高致残性疾病，多数患者遗留有严重的视力障碍，或肢体功能障碍、尿便障碍。目前国内只有萨特利珠单抗注射液和伊奈利珠单抗注射液获批NMOSD适应症。数据显示，2022年萨特利珠单抗注射液和伊奈利珠单抗注射液全球销售额约为3.59亿美元。

3.君实生物抗PD-1单抗3期临床达终点，拟申报新适应症上市

5月7日，君实生物宣布，公司研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）的随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床研究（EXTENTORCH研究）的主要研究终点达到方案预设的优效边界。君实生物计划将于近期向监管部门递交该新适应症的上市申请。特瑞普利单抗注射液是以PD-1为靶点的单抗药物，至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究，涵盖肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等瘤种。截至目前，特瑞普利单抗的6项适应症已于中国获批，其中3项适应症已被纳入中国国家医保目录（2022年版）。此次达到主要终点的EXTENTORCH研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的3期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。研究结果表明，相比单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。特瑞普利单抗安全性数据与既往研究相似，未发现新的安全性信号。

4.辉瑞RSV疫苗启动一项III期研究，针对高危成人群体

近日，辉瑞在clinicaltrials.gov网站上登记了一项III期临床试验（MONET），旨在评估RSVpreF疫苗（PF-06928316）预防严重呼吸道合胞病毒（RSV）高危成人患者的安全性、耐受性以及免疫原性。MONET研究预计开始时间为2023年5月9日，结束时间为2024年3月22日。该研究分为两个部分（A和B）：A研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，拟招募525例18~60岁严重RSV高危成人患者，这些受试者因某些慢性疾病（不包括免疫功能低下）而具有严重RSV患病高风险，按2:1随机分配接种1剂RSVpreF疫苗或安慰剂；B研究是一项单臂、开放标签、多中心的III期研究，拟纳入超200例免疫功能低下成人患者，其中18~60岁约100例，年龄超60岁的也有约100例，受试者需接种2剂RSVpreF疫苗，间隔时间为1个月。研究A与B主要终点包括安全性以及初级免疫原性两方面，安全性指标有局部反应、全身反应、不良事件、新诊断慢性疾病以及严重不良事件的患者比例；疗效指标为RSV特异性血清中和抗体滴度（GMT）。目前，这款疫苗已被证明在老人、新生儿中有效。其中，预防60岁及以上人群RSV感染的III期RENOIR试验显示，该疫苗对2种以上症状保护率为66.7%，对至少3种以上症状保护率为85.7%，对急性呼吸道疾病的保护率为62.1%，FDA预计本月作出监管决定。

5.恒瑞医药 IL-4Rα单抗获批临床

5月8日，江苏恒瑞医药股份有限公司发布公告称，子公司上海恒瑞医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发关于SHR-1819注射液的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展Ⅱ期临床试验。申请适应症为慢性鼻窦炎伴鼻息肉。SHR-1819注射液是恒瑞自主研发的一种靶向人IL-4Rα的重组人源化单克隆抗体，能够同时阻断IL-4和IL-13的信号传导，拟用于治疗2型炎症相关疾病。目前全球仅有1个同靶点药物获批上市。Dupilumab(商品名Dupixent)自2017年以来在美国、欧盟和日本等多个国家和地区获批上市，适应症包括慢性鼻窦炎伴鼻息肉、特应性皮炎、哮喘、结节性痒疹以及嗜酸性食管炎。Dupilumab于2020年6月在中国获批上市，适应症为特应性皮炎。2022年Dupilumab全球销售额约为88.5亿美元。截至目前，SHR-1819注射液相关研发项目累计已投入研发费用约为6,054万元。

6.PD-L1和FIC双抗获批临床

5月8日，江苏恒瑞医药股份有限公司发布公告称，子公司上海盛迪医药有限公司和苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发关于阿得贝利单抗注射液、注射用SHR-2002的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。阿得贝利单抗是公司自主研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体，能通过特异性结合PD-L1分子从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系统的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。国外有同类产品Atezolizumab（商品名：Tecentriq）、Avelumab(商品名：Bavencio)和Durvalumab(商品名：Imfinzi)于美国获批上市销售，其中Atezolizumab和Durvalumab已在中国获批上市。国内有同类产品康宁杰瑞/思路迪药业的恩沃利单抗（商品名：恩维达）以及基石药业的舒格利单抗（商品名：择捷美）获国家药监局批准上市。公司阿得贝利单抗注射液（商品名：艾瑞利）已于2023年3月获批上市，获批的适应症为与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。2021年Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab全球总销售额合计约为67亿美元。截至目前，阿得贝利单抗注射液相关项目累计已投入研发费用约37,305万元。SHR-2002为双特异性抗体，协同激活适应性免疫应答从而发挥抗肿瘤作用，并且能够与其他免疫检查点抑制剂产生更强的协同作用，加强免疫治疗疗效，潜在提高患者临床响应。该药为全球同类型靶点中首个进入临床开发的药物，目前全球无同类药物获批上市。截至目前，SHR-2002相关项目累计已投入研发费用约为3,499万元。

7.VV116获批临床，治疗RSV感染

5月8日，苏州旺山旺水生物医药口服核苷类抗病毒药物氢溴酸氘瑞米德韦干混悬剂（VV116）获CDE批准临床，拟用于治疗呼吸道合胞病毒（RSV）感染。氢溴酸氘瑞米德韦是一款新型口服核苷类抗病毒药物，其片剂已于2023年1月29日获国家药监局（NMPA）附条件批准上市（商品名称：民得维），用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。目前，全球已有RSV疫苗（GSK的Arexvy）和中和抗体（阿斯利阿康/艾伯维的Synagis、阿斯利阿康/赛诺菲的Beyfortus）获批。而国内尚无治疗或预防RSV的药物，艾棣维欣的RSV疫苗ADV110已进展至II期临床，优锐医药从Bavarian Nordic引进的MVA-BN RSV疫苗已在国内获批临床，而爱科百发、歌礼制药、联拓生物等公司则专注于开发RSV治疗性药物。今年3月，GSK已在中国递交GSK3844766A的临床试验申请。

8.邦耀生物2款通用型CAR-T产品申报临床

5月7日，邦耀生物发布新闻稿称，其利用通用型细胞平台（TyUCell）开发的两款名为“靶向CD19基因修饰的异体嵌合抗原受体T细胞注射液”的临床试验申请（IND），获得了中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理。两款产品的管线代号分别为BRL-301和BRL-301A，适应症分别针对B细胞恶性肿瘤、自身免疫系统疾病。CAR-T技术是将T细胞从患者体内分离出来，在体外通过生物技术改造使其可以特异性识别肿瘤表面的抗原，然后回输至患者体内，以达到精准识别和杀伤肿瘤细胞的目的。CAR-T疗法作为新型癌症治疗手段，已在临床效果上取得了一定成功，但其商业化推广上仍存在一些挑战，如生产成本因无法规模化量产而高居不下、肿瘤患者自身T细胞数量和质量存在缺陷等。因此，开发通用型CAR-T（UCAR-T）细胞疗法已成为CAR-T细胞治疗领域一个主要发展趋势。此外，虽然目前陆续有不同类型的异体通用型CAR-T出现，但仍难以真正实现对患者的通用性。据邦耀生物新闻稿介绍，该公司CD19 UCAR-T产品是基于其通用型细胞平台开发的全新一代UCAR-T产品，主要利用基因编辑技术改造异体免疫细胞，有效避免了异体细胞移植中可能存在的移植物抗宿主病（GVHD）风险，在保障细胞产品安全性和有效性的基础上，有望真正实现免疫细胞治疗产品的通用化。

9.启函生物同种异体CAR-NK疗法IND获受理

近日，杭州启函生物科技有限公司申报的“QN-019a细胞注射液”临床试验申请获得IND受理。QN-019a是一种靶向CD19的同种异体CAR-NK细胞，作为复发/难治性B急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的单一疗法，并与利妥昔单抗联合治疗复发/难治性B细胞-细胞淋巴瘤，此次临床研究旨在评估QN-019a在复发/难治性B细胞淋巴瘤或 B-ALL患者中的安全性、耐受性和初步疗效。由于肿瘤异质性和免疫抑制性肿瘤微环境的限制，CAR-T细胞近年在治疗血液系统恶性肿瘤方面较为出彩，对MHC的抑制有着明显抑制作用，在实体瘤中的疗效有限。CAR-T免疫疗法的使用仍有一些局限性，包括T细胞质量异质性、成本高、可用CAR细胞数量有限等问题。诱导多能干细胞（iPSCs）产生的NK细胞是一种有望成为安全有效的细胞治疗药物，其对靶向实体瘤有潜在有效性，具有广谱抗癌活性的同时，对MHC的抑制没有明显的抑制作用，且安全稳定。但NK细胞因回流损伤其效果并不是很好，而CAR-NK细胞可以弥补这一缺点，有效减少NK细胞的损伤，此外还有低成本、低毒性等优点。启函生物此前致力于异种移植的研究，通过CRISPR和转座子基因编辑技术诞生了“猪3.0”，根除了猪内源性逆转录病毒（PERV），具有13个独立的基因修饰，改变了猪与人之间免疫和凝血方面的不兼容性，标志着异种器官移植迈出了重要的一步，为肿瘤免疫细胞疗法和再生医学开拓新的方向，同种异体方面的研究工作依旧有着巨大的潜力。

行业资讯

20 亿美元！百力司康 HER2 ADC 出海，牵手卫材

5 月 8 日，卫材与百力司康生物共同宣布，双方就 BB-1701 达成具有战略合作选择权的临床试验合作协议。根据协议，百力司康将获得首付款和里程碑付款，百力司康和卫材将就 BB-1701 进行共同开发。如卫材行使 BB-1701 战略合作的选择权，百力司康将获得相应的行权付款，同时将获得总计高达 20 亿美元的开发与商业化里程碑付款，以及销售分成。而卫材将获得 BB-1701 全球范围内（除大中华区外）开发和商业化权益。BB-1701 是一款由百力司康开发的由抗 HER2 抗体和艾立布林结合的 ADC 创新药，旨在为局部晚期和转移性 HER2 阳性实体瘤患者提供更加安全有效的治疗方案, 具有应用于多种肿瘤适应症的市场前景。BB-1701 具有独特的作用机制（MOA），包括有效的旁路杀伤效应以及免疫原性细胞死亡（ICD）活性，目前正在进行中美I/II 期国际多中心临床试验。当前，全球共有 70 款 HER2 ADC 新药在研（不含已终止研发的），进入临床阶段的有 37 款，其中罗氏恩美曲妥珠单抗、荣昌生物 RC48（维迪西妥单抗）以及阿斯利康/第一三共的德曲妥珠单抗已经获批上市。另有 Byondis 的Trastuzumab duocarmazine 已处于上市申请阶段。

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