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专栏 | 知名投资专家柳达：目前是投资中国生命科技领域的最佳时机

2023-02-25

医药出海

正文共： 18677字 18图预计阅读时间： 47分钟前言作为一名投资全球生命科技的基金经理，笔者认为专注于投资快速增长的区域，可以大大提高捕捉到“独角兽”公司的可能性。放眼全球，中国在未来相当长一段时期内是增长最快的区域，这主要是因为中国的整体经济实力的提升、巨大的未满足临床需求、华人的勤劳秉性及聪明才智，以及几十年的基础研究积累。最近五年，中国生命科技领域发生格局性的变化：初创公司迅速崛起、大量人才（科学家、经理人、投资人、企业家）涌入这个领域、初创公司成功在资本市场上市、产品开始走向国际市场、全方位参与到全球生命科技行业中，并且逐渐发挥影响力。投资生命科技领域，必须与时俱进，把握中国发展的机遇，关注与中国相关具有国际视野的企业。这些企业可以是中国人创办，也可以不是中国人创办。本节由三个部分组成：1、促成格局改变的原因；2、国际合作的阶段性成果；3、清楚认识到与全球行业的领导者实际差距。几个关键因素促使中国生命科技领域格局的深刻变化：1、药品器械等相关法律法规的改革，有利于创新；2、医保政策改革，在惠及大众的同时，有利于创新；3、中国参与 ICH，给行业带来巨大挑战及机遇；4、香港联交所第 18A 章与上海科创板的启动，吸引更多资本注入生物制药及生命科技领域；5、由于美国 Trump 政府的赤裸裸「白人至上」种族主义及排华政策、言论及行为，使众多旅居美国的华人华侨科学家回到中国，创业或者工作。这些人才在中国更容易融到资金、创业、找到体现人生价值的工作，实现人生梦想。1促成格局改变的原因在资本市场的大力支持和国际化人才的推动下，中国的生物制药及生命科技领域发展极为迅速，成就有目共睹：一些领先企业已经开始将突破性、创新性技术与产品向外授权给全球知名的跨国公司或者共同研究开发。一批初创企业实施国际战略，在全球至少两个重要市场进行临床试验。然而，人们必须清醒地认识到：1、人才、技术及经验积累：生物制药及生命科学发展需要深厚的技术积累、人才储备及系统性的创新环境。全球前 30 的制药及生命科技行业领导者基本符合两类：一类是有百年以上历史的传统 Big Pharma，它们以化学药起家，逐步进入生物制药及生命科技领域，例如：默沙东；另一类是伴随着生物制药起步的，有几十年历史的 Biopharma 公司，例如：安进。中国的创新公司在过去十年才刚刚起步，从产品创新性、技术领先性、全球管理水平等方面，依然与西方国家有很大差距。2、国际化程度：全球前 30 的制药及生命科技行业领导者都是跨国公司，这得益于始于上世纪 80 年代的全球化。但是，从美国 Trump 时代开始，以美国、英国为代表的部分西方发达国家开始反全球化进程。这30 家 MNC 中只有两家源于亚洲，日本武田制药及安斯泰来，而它们是通过不断兼并、收购美国及欧洲的公司才达到今日地位，并且都是僱用非日本人作为集团 CEO。中国企业是不可能仅依靠中国单一市场成为跨国公司。然而，西方对于中国的傲慢与偏见、甚至污名化，使中国公司跨境收购与兼并的阻力重重。现阶段，人类商业文明在退步。3、资本主义本质：全球前 30 的制药及生命科技行业 MNC 都源于发达国家。资本主义的本质就是赚取最大限度的利润。行业曾经的偶像，例如：强生集团及默沙东集团创始人曾经倡导的「以人为本」的理念，在过去几十年已现颓势，有些公司在资本面前无道义。这些 MNC 充分利用资本实力、法律手段、及规则制订来消灭一切潜在的竞争对手。中国企业源自发展中国家，是否可在倾向于发展中国家人民福祉方面走出一条路，还有待观察。由于惯性思维，全球范围内许多生命科技领域的从业人员包括基金经理、律师、生命科技初创公司企业家等，对中国生物制药及生命科技领域发展了解甚少。鉴于此，笔者希望通过对中国近期发展状况的系统描述，筑建起全球行业同仁们互相了解的沟通桥梁。一经济基础与实力是发展生物制药及生命科技领域的先决条件。在全球背景下，中国市场的重要性日益凸显。在 2019 年麦肯锡全球研究所（McKinsey Global Insistute）的调查显示，中国经济对世界经济的依存度逐渐降低，而世界经济对于中国经济的依存度逐渐升高，从一定程度上反映了中国正在成长为全球第二大经济体和贸易大国的现状。在 2020这一面临严峻国内外环境以及新冠肺炎疫情的特殊年份，中国全年国内生产总值（Gross Domestic Product，简称 GDP）依然达到 1,015,986 亿元人民币，按可比价格计算，比上一年增长 2.3%。同时，就业形势总体稳定，居民收入增长与经济增长基本同步，全年中国人均可支配收入为 32,189 元人民币，扣除价格因素，与上年相比增长 2.1%。其中城镇居民可支配收入为43,834 元人民币，农村居民人均可支配收入 17,131 元人民币，扣除价格因素，与上年相比分别增长 3.5% 与 6.9%3，可见城乡居民人均收入比继续缩小。更为瞩目的是，中国在 2020 年底完成“脱贫任务”。从 2014 年确定贫困县名单开始，至 2020 年 12 月，在这七年时间内，全国 832 个贫困县全部脱贫，其面积总和占全国国土面积的一半，中国贫困发生率从 10.2% 降至0.6%。在这些脱贫地区，教育、医疗和住房等公共服务水平大幅提升，为满足人民需求做出重要贡献。这些脱贫人口是医疗市场稳定增长的重要驱动力。中国拥有 14 亿的巨大人口基数、稳定持续的经济发展状况、日益提高的人民可支配收入以及预期的老龄化状况，医疗健康市场潜力巨大。同时，中国医疗未完全满足的临床需求众多。这些基本因素使中国成为全球增长最为快速的区域。二中国法规监管的改革极大推动了行业创新发展与国际化进程。生物制药及生命科技领域是一个比较特殊的行业，其特点就是在全球都受到政府的严格监管。政府的法规监管措施与当地的行业发展有密切联系。自 2015 年，中国国务院与国家药品管理监督局陆续出台政策，或者「征求意见稿」以解决药品注册中出现的各种问题，并且与时俱进地探讨前沿性治疗方法。国家药品管理监督局药品审评中心（Center For Drug Evaluation，CDE）扩充审评渠道、增加招聘审评人员、强化审评项目管理、提高申请效率。时至今日，中国曾经的药品注册申请积压严重的问题已经基本得到解决。2018 年《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》发布，以顺应药品境内外同步研发的趋势，加快药品在中国上市的进程。在 2019 年 8 月，《中华人民共和国药品管理法》5 迎来了首次重大修改，这是自 1984 年首次在第六届全国人民代表大会上通过后第一次全面修订。此修订反映了中国药品管理经验的总结，也体现了中国监督管理与国际，尤其是发达国家，药品管理的接轨，例如：明确药品上市许可持有人制度 6（Marketing Authorization Holder，MAH），实施临床试验备案制等。国家药监局的持续改革极大地促进了中国创新药品及器械的上市效率，对于行业创新意义非凡，例如：2016 年，中国新药平均上市时间比欧洲及美国慢八年；在 2019 年，平均上市时间已缩短至五年，甚至个别突破性创新药品的审批时间已经缩短到一年以下。这些数据足以说明中国医药监管与全球领先的医药监管体系对接决心与进步。值得强调的是，2020 年修订的《药品注册管理办法》出台，其中正式提出四种“药品加快上市注册程序”，对于中国药品创新起到重大推进作用。这四种程序是：“突破性治疗药物程序”、“附条件批准程序”、“优先审评、审批程序”和“特别审批程序”。相比较而看，新《药品注册管理办法》借鉴了欧美的审批经验，并且有所改进。突破性治疗药物程序：适用于药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等。在此程序下，审评人员在临床早期阶段与申请人进行密切沟通交流，加速药物研发和审评速度。附条件批准程序：药物临床试验期间，如：1、治疗严重危及生命，且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效，并能预测其临床价值的；2、公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效，并能预测其临床价值的；3、应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的；可以申请此程序。纳入此审批程序的药品，替代终点或中间临床终点可作为依据提交上市申请，以缩短产品上市的时间。药品上市后，申请人要依据承诺在规定时限内完成完整临床试验，补充申请材料，逾期未按要求完成的且无合理理由的，药监局将按程序注销商品注册证书。优先审评、审批程序：药品上市许可申请时，如：1、临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；2、符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗；3、纳入突破性治疗药物程序的药品；4、符合附条件批准的药品；5、国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的情形。纳入此程序的药品，药品审评中心会优先配置资源审评，目标审评时限会缩短。特别审批程序：在发生突发公共卫生事件的威胁时，以及突发公共卫生事件发生后，国家药品监督管理局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。对纳入特别审批程序的药品，可以根据疾病防控的特定需要，限定其在一定期限和范围内使用。这四种加快审批的程序体现了中国药物监管向国际先进程序学习的决心，也进一步推动了中国医药创新。相比较，美国 FDA 也有四种加快审批的程序（Expedited programs），分别为 “Fast track designation”、“Breakthrough therapy designation”、“Accelerated approval designation” 及 “Priority review”。Fast track designation: 此程序在 1997 年确立，是为促进严重病症（Serious condition）并且为未满足的医疗需求（Unmet medical need）的药物研发。“严重病症”涵盖严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，或者如果不进行疗就会发展成严重状况的疾病。艾滋病、阿兹海默症、心衰、癌症、癫痫、抑郁、糖尿病等都可以归入此类。“未满足的医疗需求”则指治疗尚无有效防治手段的疾病的疗法，或者现有治疗手段相比有明显优势的疗法，在药品 IND 之后可申请。Breakthrough therapy designation: 此程序在 2012 年确立，是促进严重病症并且已有初步证据在临床重要终点，体现与现有治疗手段相比，有重大改善的药品研发。药品需要有一定临床数据后才可以申请，FDA 建议不晚于临床 II 期结束与 FDA 的交流会议时间申请。Accelerated approval designation: 此程序在 1992 年确立，是为促进严重病症，并且为未满足的医疗需求的药物研发。纳入此审批程序的药品，替代终点（Surrogate endpoints）可作为依据提交上市申请，以缩短产品上市的时间。申请人要依据承诺在规定时限内完成完整临床试验，补充申请材料，逾期未按要求完成的、并且无合理理由的药品，商品注册证书会被注销。Priority review: 此程序在 1992 年确立，为促进相比于现行手段，疗效或者安全性优异的疗法、诊断方法，或者预防手段的发展。在标准程序下，FDA 在新药注册流程上需要十个月时间。此程序下，FDA 会投入更多资源与关注，并且可在六个月内做出审评答覆。而欧盟的 EMA 也有四种常用的加速审批程序，分别是 “Priority medicines（PRIME）”、“Conditional marketing authorization” 、“Accelerated assessment” 及 “Exceptional circumstances”。PRIME: 自 2016 年起实行，为促进发展未满足的医疗需求的疗法，例如相比于现有疗法有很大优势的新疗法，或者暂无治疗方案的疾病疗法等。此程序的申请需早期临床数据，纳入此程序的药品，会同时得到Accelerated assessment 的资格。EMA 会投入更多资源支援其发展，并且加快其审评速度。Conditional marketing authorization: 此程序为促进发展未满足的医疗需求，包括预防、治疗或者诊断可使人严重衰弱或者危及生命的疾病（此类包含符合此条件的孤儿药）和突发公共卫生事件。在此程序下，需要有确证性的临床试验数据，但是提供数据与一般程序相比可以略欠完备，而数据显示，即使在数据欠缺的情况下，让药物立即上市的益处大于风险。此程序可发给药物一年的上市期，之后每一年需要更新申请，直至药物拿到标准上市批准。Accelerated assessment: 此程序为促进对有利于重大公共卫生利益，尤其是创新医疗的发展。此程序下，EMA 会集中更多资源进行审评，将原有的新药注册流程的 210 天，缩短为 150 天。Exceptional circumstances: 此程序为专门处理一些极为特殊的情况，从实际情况或者人道主义上，看不太可能得到标准完整的临床试验数据。在这些特殊情况下，即使没有完整临床试验，疗法依旧可能被批准上市（此类包含符合此条件的孤儿药）。三中国医保目录更新频率加快，是创新产品重大利好因素。在国际上主要国家，政府一般是全民医药健康产品及服务的最大客户，并且主要以报销目录的形式来体现其强大购买力及市场影响力。在 2009年到 2017 年近十年时间，中国医保目录没有过更新。这就意味着，这段时期内新批准上市的创新药品，无法通过医保系统报销，使用费用完全由患者承担。这严重影响企业创新意愿及创新产品上市的进度，涉及不只是MNC，也包括中国本地企业。自 2017 年至今，医保目录已经更新三次，最近一次在 2020 年。这次医保目录更新，将四种新批准的中国国产治疗癌症的 PD-1 单抗纳入。它们分别是恒瑞医药（600276.SH）的卡瑞利珠单抗、百济神州（06160.HK）的替雷利珠单抗、信达生物（01801.HK）的信迪利单抗和君实生物（01877.HK）的特瑞普利单抗。制度性更新医保目录，并将创新产品积极纳入报销体系，不但有利于中国公民的健康，也使企业享受到应得的创新投资回报。“带量采购”政策促使药价格降低，尤其是仿制药的价格回归合理水平。这项举措对于创新药发展是机遇与挑战并存。2019 年，国家医保局印发《关于做好当前药品价格管理工作的意见》，明确坚持“带量采购、量价挂钩、招采合一”的方向，这项举措使得中标药品平均降价约 50%。在药品集中采购的模式下，价格压缩幅度较大。同种药物有较多产品选择的仿制药类，因为竞争激烈，议价能力不强，受到的冲击更大。企业仅靠经营仿制药就可以获得较大利润的可能性大大降低。同时，如果创新药进入医保目录，药品进入市场的销量将有所保证，有利于创新药的投资回报，也激励企业加大创新力度。另一方面，即使是创新药，热门治疗领域及作用机制的同质化也比较严重，例如：国产 PD-1 抗癌药，就至少有四种已经上市，更多产品依然处在临床阶段，或者等待上市批准。同类创新药也会面临竞争，导致企业议价能力有限。如果价格太低，可以预见，新药销售收入则很有可能无法覆盖为此研发而耗费的成本，这样反而打击企业对于新药研发的积极性。面临机遇与挑战，创新公司可以尝试拓展竞争较少的领域，开发自有创新的研发管线，增强自身议价能力，争取在国内市场获得合理投资回报。另一方面，中国企业可以积极开拓国际市场，在其他国家进行临床试验，销售产品获得收入，作为投资回报的另一路径。四中国国家食品药品监督管理总局以监管机构成员的身份「有条件」加入人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）。这个举动对于推动中国融入更大的市场是积极举措，同时，也意味着中国企业必须面临全球竞争。ICH 最早由美国、欧盟与日本发起，并由这三方的药品监管机构、制药企业及其管理机构组成，之后其影响力逐渐扩大，加入 ICH 的国家和地区日益增多。至今，ICH 的成员代表世界上销量和用药量最大的国家和地区，包括中国、美国、欧盟、日本、加拿大、韩国、瑞士、巴西。ICH 成立的目的是在国际上，努力构建统一的药品注册规范准则，使得新药申报趋于一致，以此来减少同一药物在全球不同地区上市时可能发生的重复试验和申报，以减少不必要的资源浪费，促进药物上市。ICH 是一个促进全球新药研发互认的机构，加入 ICH 的国家和地区承诺在管辖区内推行 ICH 所要求的原则指南，包括通用的规范临床试验章程（Good Clinical Practice，GCP）、通用的规范生产要求（Good Manufacturing Practice，GMP）和药物稳定性测试（Stability testing），以及根据自身情况，努力促进 ICH 鼓励使用的国际标准，例如：关于药物安全性及有效性相关要求等。推行 ICH 的国际标准，最为直观的影响就是不同国家与地区间的数据互认，尤其是临床数据互认与生产数据互认，使得药物进入不同国家与地区的壁垒降低，速度变快。需要说明的是，ICH 推动新药研发互认，数据虽然相互认可，但是是否批准药物上市的决定权依旧掌握在各国各地区药物监管机构的手中。值得指出的是，在 ICH 成员国中，中国及巴西是少有的发展中国家；其他均为主要制药强国，例如：美国、欧盟、日本。中国企业的竞争不具备优势。同时，中国也必须认可这些成员国的研发数据。因此，被成员国批准的药物进入中国市场的速度会加快。短期内，加入 ICH 对中国医药行业的冲击真实存在；长期内，加入 ICH 利好中国医药行业的进步与国际化。而且，中国是“有条件”加入 ICH，给中国监管机构和行业提供一定的缓冲期。在融入 ICH 过程中，中国药品监管机构在政策、体制与法规几个方面都要有所改变、需要细化监管要求、提高监管能力与效率。中国企业需要努力达到更高标准，尤其是临床试验与生产方面的系统性提升。加入 ICH后，中国参加国际多中心临床试验项目数量将会增长。同时，新药的注册上市数量也会增加，利好 CRO 行业。目前，国际上各国经济形势发展前景复杂、地缘政治矛盾激化、极端民族主义及种族主义盛行，这对于国际合作及 ICH 的正常运行都有影响。中国加入 ICH，与中国在 2001 年加入世界贸易组织（World Trade Organization，WTO）较为相似。如果全球化可以顺利发展，在不久的将来，中国对于全球（包括发达国家及发展中国家），预计可以贡献价廉质高的创新药品。五华人华裔科学家为推动全球健康医疗行业发展做出杰出贡献。现在，许多人在中国实现了创业梦想。人才是生命科技发展的第一要素。在过去 100 年，优秀的中国学生学者，远赴重洋，在海外留学工作。在 1949 年以后、到 1978 年中国改革开放之前，主要是来自台湾及香港的华人远渡重洋。中华民族恭谨、勤奋的传统使得一批华人华裔在科技界成为翘楚，例如：Epogen® 的重要贡献者，林福坤博士；有的华人华裔在制药界取得巨大成功，例如：Watson Pharma的创始人 Allen Chao 及 David Hsia。在中国改革开放以后，大批来自中国大陆的学生到美国、英国、德国等发达国家留学及进修。那时候，中国大陆同这些国家的经济差距巨大，许多学生都勤工俭学，在试验室里打工。在选择职业时，为了生存，尽量选择本地人不太愿意做的、比较辛苦的工作，这样就比较容易被录取，获得在当地居留身份。那时，生物学（Biology）及计算机科学（Computer Science）是中国留学生的热门选项。30 年以后，生物学演变成为生命科技；计算机科学演变成为 Telecommunications, Media and Technology（TMT）。现在，在世界上几乎任何优秀的生命科技试验室、研究所与公司都有华人科学家的身影，他们有的甚至是团队中的中流砥柱。华人科学家为世界生命科技的发展做出了杰出贡献。过去十年，中国大陆地区经济增长以及生活水平大幅提高，归国工作、生活对华人华侨的吸引力增加。许多旅居异国、有深厚知识与经验的科学家成为中国与海外沟通的纽带与桥梁。有的科学家选择归国创业，已经创立了发展迅速的生命科技公司。有的科学家选择在海外创业，到中国开展业务。本书所举的细分领域的各个优秀公司，其创始人或者首席科学家基本都在欧美工作、生活过。他们以科技实力、成为行业翘楚的决心与毅力，在资本市场开创出一片天地。过去十年，一些带有种族主义色彩的美国政客及媒体的傲慢、狂妄及无知，肆无忌惮地攻击华人及中国，使得美国社会对华人华裔的态度日益负面，甚至有排斥倾向。美国 Trump 政府更是明里暗里打压华人华裔在美国的生活与发展。不久前，就被媒体曝光美国联邦调查局（Federal Bureau of Investigation，FBI）造假诬陷华人科学家为间谍。华人科学家已经成为美国白人至上种族主义者的污蔑针对的目标，这是人类社会文明的退步。相反，中国各地政府都以开放友好，甚至求贤若渴的态度和优异的条件吸引海外归来的人才落地。不可避免地，有更多的华人华侨科学家、企业家选择回到中国工作。在中国，他们可以比较容易融到风险投资、得到地方政府的支持、创立的公司在香港或者上海资本市场上市，实现人生梦想，体现人生价值。值得引以为豪的是：根据 Nature Index 统计，在 2019 年，全球最高水平的科学自然研究发表论文最多的十个国家中，中国名列第二，仅次于美国。而中国在这一年的贡献与 2018 年相比增加了 15.4%。从趋势判断，中国非常看重科研发展，并且一直在持续为之投入、为之努力。即使现在存在一些问题，发展过程曲折，进步大势所趋。六资金大量注入中国生物制药及生命科技领域。中国大陆科创板与香港 Chapter 18A 的启动使创新投资的闭环得以完成。生物制药及生命科技公司在发展的各个阶段都需要资金的支持，不论是从资本市场获得，还是从联合开发的合作伙伴取得。国际统计数据显示：2009-2018 年间，一款创新药从早期的药物发现开始，经过药物发展及临床试验，走进商业化市场大约需要超过十年时间，研发费用平均超过 13亿美元。并且，研发药物成本与药物种类及适应症也有关。其中，神经系统疾病药物类的研发费用中位数约为 7.7 亿美元，研发抗肿瘤及免疫调节剂类药品的研发费用中位数则约为 27.7 亿美元。从早期药物发现开始，到被监管机构批准上市的成功率低于万分之一。即使从候选药物进入临床 I 期后开始统计，能最后通过审评进入市场的总成功率也不足 10%。研发阶段公司没有稳定收入，债权融资可行性不高，难以解决长期资金需求的问题。于是，通过股权方式募资就成为了最优的解决方案。在2020 年前八个月，全球在生命科技领域总募资额至少 870 亿美元。其中，通过 IPO 募资金额为 132.5 亿美元；通过后续融资或者借款方式募资为377.2 亿美元 11。在世界范围内，投资者看好健康医疗领域。在 2019 年，美国的生物科技公司占世界此类公司的 53%，却占据全球生物科技融资超过75% 的份额，依然是最能吸引投资的地区。值得注意的是中国在生物制药及生命科技融资方面的快速增长：香港联交所 18A 章与上海科创板的开启，即吸引中国本土资本机构热情高涨地积极参与投资，也引起部分国际投资机构的密切关注及参与。中国生命科技领域市场价值超过 1,400 亿美元，是世界上仅次于美国的第二大市场。中国医疗行业 2020 年全年的私募融资、并购交易以及 IPO 突破 450 亿美元 12。在药品及生物科技领域，私募融资发生交易 243 起，同比增长超过100%，总融资金额超过 107 亿美元，同比增长约 190%；并购交易方面，共 15 起，同比上升约 15%，总交易金额近 8 亿美元，同比下降约 25%；IPO 方面，共有超过 50 家企业上市，融资总金额超过 147 亿美元，同比增长约 100%。在医疗器械领域，私募融资交易总融资金额超过 24 亿美元，同比增长 300%；并购交易总融资约 3.6 亿美元，IPO 融资超过 22 亿美元，同比增长 112%。在诊断与体外诊断（In Vitro Diagnostic，IVD）领域，私募融资超过 40 亿美元，同比增长 219%；并购交易金额约 5 亿美元，同比上升 64%；IPO 融资超过 13 亿美元，同比增长 282%。中国资本市场的两大举措加速生命科技领域创新发展：开启中国香港Chapter 18A、开启中国上海科创板。香港交易所 Chapter 18A香港交易所在 2018 年的《上市规则》修改中，加入了第 18A 章，允许未符合主板财务资格要求的生物科技公司赴香港上市，意味着，未盈利的生物科技公司可以登陆香港进行 IPO。通过第 18A 章上市的公司股票，其名称后带有“-B”作为标识。自 2018 年的香港交易所的上市改革，现在香港已成为亚洲最大、全球第二大的生物科技融资中心。截至 2021 年 6 月 30 日，有 67 家医疗健康公司在香港交易所上市，共募资 2,090 亿港币。而其中有 33 家为未有收入的生物科技公司，通过第 18A 章上市，募资金额为 870 亿港币 13。仅 2021 年上半年，已有超过 50 家医疗健康和生物科技公司向港交所提交 IPO 申请，其中包括 19 家 18A 章的发行人。需要强调的是，香港交易所的改革彰显了资本市场在生物科技发展的正面影响力，促进了生物科技行业在研发及创新上的投入。截至 2020 年底，18A 公司的研发成本年复合增长率平均为64%。曾以 18A 章作为未盈利公司上市的百济神州、信达生物、君实生物经营收入已达到相当规模，因此，摘除“-B”。上海科技创新板中国上海证券交易所科创板（Science and Technology Innovation Board，STAR Market）在 2019 年启动，独立于现有主板市场。科创板明确要求上市企业应“面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求”，“优先支持符合国家战略，拥有关键核心技术，科技创新能力突出，主要依靠核心技术开展生产经营，具有稳定的商业模式，市场认可度高，社会形象良好，具有较强成长性”。科创板组成是以科技含量较高的企业为主，标是为科技创新企业提供资本服务。在科创板上市的公司主要集中在生物医药、生命科技、新能源、新材料等新兴领域。截至 2021 年 3 月，科创板上市公司有近 240 家。与健康医疗相关的行业，在 2020 年共有 45 家公司在 A 股上市，募资约 635 亿元人民币，其中有 30 家公司在科创板上市，募资约 490 亿元人民币 15。从上市公司数量、募资金额，科创板都受到医疗行业公司的青睐，因为制度设计包含了接受未盈利的生物制药及生命科技企业上市，显著提高了中国资本市场对创新领域的包容性。香港与上海香港联交所率先改革，在 2018 通过允许未盈利生物科技企业上市的规章，极大地吸引优秀生物科技公司赴香港上市。上海交易所紧随其后，在 2019 年设立科创板，同样允许未盈利生物科技公司上市。两地交易所同时为优秀科技创新企业打开上市的大门，并且各有特色，合作大于竞争。不同生物科技企业的股东结构不同、偏好不同、产品市场不同，有的公司偏向在香港上市，有的公司偏向在上海上市。有的公司尝试，并且成功在香港、上海两地上市。上海及香港，更多的是互补与合作，而不是竞争关系。图表 1：2020 全球生命科技 IPO 募资总额排名前十公司七中国生物制药及生命科学领域在全球业务拓展中崭露头角。“业务拓展”（Business development）在中国过去十年逐步演变，进步显著。生物制药及生命科技领域公司（包括药品、器械、治疗方法等）的核心价值在于产品管线（Pipeline）。具备丰富的创新性产品管线是全球这一领域公司面临的共同目标。产品管线的来源只有两个方式，一个是自行研发；一个是业务拓展，暨寻求外部合作。自行研发已经成为“瓶颈”，主要问题是研发周期长、费用极高、失败率高，即便被监管部门批准上市的创新药品中的大部分都无法到达预期的最高销售峰值。于是，产品引进就是一个选项。尤其在过去 20 年，生物制药及生命科技公司崛起，并且蓬勃发展。传统的以化学药为主的制药公司（Big Pharma）与创新型初创企业（Biotech start-ups）之间的交易迅猛增长。鉴于此，大多数有实力的企业都会一定程度上既自行研发，又进行业务拓展。在中国生物制药及生命科学领域，业务拓展的概念十多年前来自跨国制药公司。行业人员最初的认知也比较肤浅，伴随着整个行业对于创新的迫切需求，以及整体创新生态的改善，业务拓展的价值得到证明。各位专家对于“业务拓展”的理解及定义也不尽相同。在行业内，有一本广泛阅读的书籍《跟并购专家学习业务拓展》，作者为 Martin Austin，相对系统地阐述医药行业业务拓展的概念与内涵。鉴于过去 20 年，行业已经发生深刻变化，笔者作为中国最早一批做医药业务拓展的专业人士，在这里表达自己的理解及观点。业务拓展的目的是满足公司战略发展需要，以丰富产品线数量或者提升产品线价值为手段，通过产品引进（License-in）、产品输出（License-out）、业务合作（Partnership）、股权投资（Investment）等方式，最终是提升企业的市场价值（Market value）。业务拓展需要公司的 CEO 亲自关注、高度重视，因为往往涉及比较大的交易金额或者是重要的合作伙伴。业务拓展需要各相关部门高度配合，需要企业有较强的执行力及团队合作精神。在衡量产品引进或者输出的价值时，一般包括首付款、里程碑付款、销售分成及总金额几部分。首付款的金额大小是比较重要的衡量标准，有的公司为了做市场宣称，只公布所谓的交易“总金额”，而不公布“首付款金额”。另一个关键指标是公司是否按照里程碑的进度按时获得款项。2国际合作的阶段性成果以下将分别介绍中国生物制药及生命科技领域中产品输出（Licenseout）、产品引进（License-in）、业务合作（Partnership）、股权投资（Investment）方面具有代表性的案例：产品输出1、 BCMA CAR-T 领域传奇生物 Legend Biotech（LEGN.US）传奇生物本身就是中国生命科技领域的一个传奇。传奇生物是香港CRO 上市公司「金斯瑞生物科技」（01548.HK）的非全资子公司，于 2020 年6 月份分拆在美国上市。IPO 当日涨幅超过 70%，市值超过 50 亿美元。公司致力于发现及开发用于肿瘤和其他适应症的新型细胞疗法。传奇生物与美国强生公司的合作，是当时中国公司在 License-out 的合作中获得的最好交易条件。2018 年 1 月，传奇生物获得首付款 3.5 亿美元，截至 2020 年 12 月，累计收到强生制药包括预付款及里程碑付款，共计 5.3亿美元。传奇生物在中国拥有 70% 的权益；在其他国家包括美国拥有 50%的权益。传奇生物的创新性获得广泛认可。在中国，2018 年 3 月，传奇生物的细胞治疗 LCAR-B38M 是首个获得批准进入临床试验的 CAR-T 产品；2020年，是第一个获得「突破性疗法」的创新产品。在美国，JNJ-68284582 是首个被批准的中国自主研发的 CAR-T 临床试验，获得 FDA 的「突破性疗法」认证。传奇生物产品的临床数据优异，客观缓解率（Objective responserate，ORR）达到 88%-97%，完全缓解率（Complete response rate，CR）达到 67%-82%，显著优于已上市的药物以及其他在研究的 BCMA CAR-T产品。这个产品有望成为细分领域的全球 Best-in-class。2、抗体生物制药PD-1 领域免疫治疗是癌症治疗方法的突破，也是近几年研发、投资、市场的热点。其中，PD-1 及 PD-L1 是市场份额最大的免疫肿瘤治疗方法。2014 年，全球第一款 PD-1 药品，施贵宝制药的 Opdivo® 问世；2015 至 2019 年，这一领域的符合增长率为 96%，成为历史上最畅销、问世最快的肿瘤治疗药物。截至 2020 年底，美国 FDA 批准 6 款 PD-1 或者 PD-L1 药品。中国NMPA 批准 8 款 PD-1 或者 PD-L1 药品，另有 54 款处于临床试验。这类药品被广泛使用于不同适应症，并且大量临床试验在验证这类药品同细胞疗法、病毒疗法、其他治疗癌症药品联用的有效性。同时，这一领域竞争过于激烈，后面被批准的药品基本没有回收投资的可能性。中国的生物制药公司在扩大适应症、加快临床试验的进度、寻求市场差异化的同时，积极开拓海外市场，并且获得较好的收获。截至 2021 年 2 月，在中国最早被批准的四款国产 PD-1 均达成产品输出的协议。其中，全球行业领导者瑞士诺华制药支付百济神州的首付款为 6.5 亿美元。这意味着，面对全球竞争，在这一领域，中国公司迈出坚实一步。CD47（Lemzoparlimab）天境生物（IMAB.US）创立于 2016 年，聚焦于肿瘤免疫及自身免疫系统的创新生物药早期发现、药物开发及商业化，填补重大的未满足的医疗需求。公司针对中国及美国市场，根据实际情况采取不同的开发策略，取得非常好的结果。在中国，有 5 个产品处于临床试验阶段；在美国，有 3 个产品处于临床阶段。公司市场价值自从在美国纳斯达克上市以来，一直在稳步增长，达到60 亿美元。天境生物自主研发的靶向 CD47 的全人源 IgG4 亚型单抗，在保存有效抗肿瘤的活性同时，保留与正常红细胞的结合非常微弱，且不产生凝血作用。这将减少抗体注射后引起的贫血不良反应。2020 年 9 月，公司与全球生物制药领导者之一 AbbVie 签署协定。AbbVie 支付天境生物 1.8 亿美元首付款，交易总金额达到 19.4 亿美元。3、小分子抗癌药加科思（01167.HK）创立于 2015 年，主要研发难成靶点的抗癌药。创始人王印祥博士在美国耶鲁大学从事博士后研究，2003 年回到中国参与创建浙江贝达药业（300558.SZ）。他主持完成的中国一类新药凯美纳 ®，是中国第一个小分子靶向抗癌药，获得国家科技进步一等奖。2020 年 5 月，公司同 AbbVie 达成超过 8.55 亿美元的战略合作协议，双方共同开发及商业化加科思自主研发的 SHP2 抑制剂。这是中国自主研发的小分子抗癌药向海外专利授权金额最大的交易之一。2020 年 12 月，加科思在香港联交所上市。2021 年 3 月，被纳入恒生综合指数，并且进入港股通交易名单。4、抗体药物偶联物（ADC）荣昌生物（09995.HK）2021 年 8 月，荣昌生物宣布与 Seagen 公司达成独家全球许可协定，以开发及商业化抗 HER2 ADC 药物维迪西妥单抗 HER2 ADC 药物维迪西妥单抗。荣昌将继续在包括大中华区、亚洲所有其他国家（日本、新加坡除外）的开发和商业化，而 Seagen将获得以上许可地区之外的全球开发和商业化权益。该项交易中，Seagen将付出 2 亿美元首付款 + 最高 24 亿美元里程碑付款，并向荣昌生物支付根据该药物在 Seagen 地区销售的金额计算的特许权使用费，以及累计销售净额的高个位数至百分之十几的比例提成。产品引进再鼎医药（09688.HK）传统的医药行业产品引进，一般涉及一个药品或者几个药品。再鼎医药改变了游戏规则，通过一系列的产品引进，以及核心能力构建，在短时间内成为一家杰出的生物制药公司。再鼎医药在美国纳斯达克及香港两地上市，市值合并超过 200 亿美元。从 2014 年 8 月到 2021 年 1 月，再鼎医药至少签订 20 项产品引进或者业务合作的协定，涉及癌症、呼吸道系统、抗生素等多个治疗领域，协定覆盖大中华地区或者全球。其中，2016 年，再鼎医药与 TESARO 公司签订合约，获得 Niraparib 在中国地区的独家研发及销售权。2017 年 3 月，这个药品被美国 FDA 批准上市，商品名 Zejulo®，是首个无需 BRCA 突变或者其他生物标准物检测就可用于治疗的 PARP 抑制剂，适用于治疗卵巢癌。再鼎医药针对中国市场巨大的未满足临床需要：在海外，筛选临床后期产品，获得在大中华区的开发、销售等权利。在中国，利用临床资源，加快审批过程，将产品快速推出，既满足患者需要，又构建较强的竞争壁垒。截至 2021 年 1 月，Zejulo® 及 Optune® 已经在中国批准上市。再鼎医药的非凡成就对于中国生物制药及生命科技行业是一种改变，更多人意识到通过业务拓展可以造就一家上市公司。以业务拓展为核心的商业模式是需要通过构建一系列能力得以实现，这些能力包括：对于行业的判断能力、融资能力、在中国临床开发能力、商业推广能力。其他的一些公司也按照这种模式，通过前期引进项目的形式，充分利用香港 18A 的政策优势，在短时间内完成从公司创立到资本市场首次公开上市的全过程，例如：云顶新耀（01952.HK）。业务合作自从上世纪 80 年代，全球医药行业的 MNC 开始进入中国。他们带来众多创新药品、器械等产品，利用专业化市场推广与销售教育医生、护士、患者。这些 MNC 对于中国医药行业的发展做出巨大贡献，同时，它们在中国也获得较好的收益。这些 MNC 利用创新药品管线丰富的优势，僱用大批销售代表，在医院、药店推广药品。但是由于中国面积太大、人口太多，对于任何一家企业覆盖全国来推广药品都是挑战。一般跨国制药公司采取的策略是在核心市场及重点区域，使用自己的销售代表；在非核心区域或者非重点区域，则与其他公司（主要是合同销售组织）合作完成。近几年，一方面，跨国企业也面临创新药品专利到期、产品管线枯竭的问题；另一方面，中国企业在一些治疗领域有了长足进步，开始拥有创新产品，但是市场推广及销售力量相对薄弱。于是就出现了中国企业销售核心市场，跨国企业销售非核心市场的现象，例如：阿斯利康中国与君实生物于 2021 年2 月 28 日达成协议，针对君实生物的 PD-1 单抗药物拓益 ®，在中国大陆拥有非核心市场的推广权；在后续获得批准上市的尿路上皮癌适应症，获得全国独家推广权。图表 2：2020 全球 MNC 的中国区业务收入情况 23股权合作百济神州（06160.HK）与美国安进（AMGN.US）百济神州是一家比较特别的生物制药企业，2010 年创立于北京。公司创始人王晓东博士是美籍华人，另一名创始人 John Oyler 是美籍白人。王博士是著名的科学家，Oyler 从创立公司到将百济神州做成全球知名企业，证明其卓越的商业能力、资本运作能力。2016 年，公司在美国纳斯达克首次公开上市，融资 1.82 亿美元。2018 年，公司在香港联交所首次公开上市，融资 9.02 亿美元。2020 年，公司被批准在中国内地上市，成为第一家三地上市的生物制药公司。在业务合作方面，百济神州通过与美国新基生物（Celgene）及安进（Amgen）的合作奠定其在中国市场难以撼动的地位。2019 年 11 月，全球生物制药的领导者美国安进公司以 27 亿美元现金收购百济神州 20.5% 的股份，双方达成全球癌症领域战略合作。从创始人、股东结构、管理层结构等各个角度，百济神州都是一家全球性的生物制药公司，是一家创立于北京的全球性公司，是充分结合中国、美国优势的企业。这家公司有许多值得借鉴的经验。基石药业（02616.HK）与辉瑞制药（PFE.US）创立于 2015 年，于 2019 年 2 月在香港上市，产品线包括 15 种癌症领域候选药物，其中 5 种处于后期，这是一家由基金公司主导成立的生物科技公司。2020 年 12 月，美国辉瑞制药香港公司作为战略合作伙伴，投资 2亿美元给基石药业，约占 10% 股份，辉瑞制药获得基石药业 PD-L1 抗体舒格利单抗在中国大陆地区的开发及独家商业化权利。药明巨诺（02126.HK）与施贵宝（BMY.US）公司由美国巨诺医药 24（Juno Therapeutics）与药明康德于 2016 年 2 月联合建立于中国上海。Juno Therapeutics 是一家百时美施贵宝公司，因此BMS 拥有药明巨诺 18.6% 的股权。2021 年 9 月，公司的产品倍诺达 ® 成为了中国首款按 1 类生物制品获批的 CAR-T 产品，亦是全球第 6 款获批上市的 CAR-T 产品，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤（r、r LBCL）。3中国与全球生物制药及生命科技 MNC 在规模与创新方面的差距我们从两个维度阐述：1、全球销售排名；2、产品研发创新情况。全球销售排名2020 年全球收入前二十的生物制药及生命科技 MNC 排名和收入（以美元计）可见下面表格。有的 MNC 的业务比较多元，例如：强生包括制药（化学及生物制药）、医疗器械及健康保健业务；罗氏包括制药及诊断业务。企业年收入至少超过百亿美元才有资格入选此列。图表 3：2020 年全球销售收入前二十的 MNC 排名（美元）1、时代的力量超越人类的想象。百年一遇的疫情，为行业带来意想不到的变化：mRNA 疫苗的销量使得美国辉瑞制药在 2021 年上半年年报将公司全年收入预期提高至 780 至 800 亿美元，而公司在 2020 年收入仅419 亿美元；预计新冠疫苗 2021 年收入为 335 亿美元。得益于此，辉瑞制药排名预计将重返全球第一。另外，全球所有与疫情相关的诊断试剂及防护设备产业收入基本翻倍增长。2、突破性创新促成行业范式转移。突破性 mRNA 技术原本是用于癌症免疫治疗，由于疫情突发，才被用作研发疫苗的技术路线。让人意想不到的是，这项技术不但改变了全球生物制药及生命科技行业排名，Moderna 和 BioNTech 已经成为全球市值排名前二十的生物制药及生命科技公司。而且，这项突破性创新技术彻底颠覆了疫苗领域，行业范式发生转移。3、强劲的创新产品线是立业根基。以罗氏制药为例：2020 年的销售额与 2019 年销售额相比有所下滑，主要原因是其 3 款多年位列全球单一药品销售金额前十的抗癌药赫赛汀 ®（Herceptin®）、阿瓦斯汀 ®（Avastin®）和美罗华 ®28（Rituxan®）均因生物类似药物（Biosimilar）进入市场，而遭受比预期更差的销售。另一方面，公司的创新产品免疫抑制剂抗体药泰圣奇 ®29（Tecentriq®），2020 年比 2019 年销售增长 55%，并且泰圣奇 ® 又有几项适应症被 FDA 批准，预计该产品销售会更加强劲。再者，罗氏制药有三款药物在 2020 年被美国 FDA 批准，包括：抗癌药物 Gavreto®、治疗脊髓性肌萎缩症的 Evrysdi®、治疗视神经脊髓炎谱系障碍的 Enspryng®。值得强调的是，罗氏集团同时拥有全球行业领先的 IVD 业务，因此，公司在癌症精准治疗领域具备无法撼动的地位。4、并购是扩大销量的有效方法。与2019 年相比，艾伯维 2020 年的销售增长了 38%，百时施贵宝同期销售增长了 63%，都是因为并购。2020年 5 月，艾伯维以 630 亿美元的价格收购了 Allergan，一举成为全球销售前五的领导者。百时施贵宝则在 2019 年底并购了新基，新基的抗癌药物 Revlimid® 仅一个产品在 2020 年就贡献了 121 亿美元的销售。至于并购以后的 MNC 的长期发展情况如何，只有时间才可以检验。现在还没有中国企业或者华人创办的企业可以进入前 20 名。中国在生物制药及生命科技领域具备发展潜力，但必须清醒认识到在全球范围内依然处于发展的起步阶段。回顾历史：这些传统 MNC 均有 100 年以上历史，新兴的生物制药企业也在领域发展初期就奠定领导者地位；它们都得益于全球化；它们都进行产品或者企业并购；它们在至少一个治疗领域有竞争性优势；它们都源自于发达国家。中国生物制药及生命科技企业将面临非常曲折的进程，带有种族色彩的反全球化是其中最大挑战。图表 4：2020 年全球药品销量 Top 20 榜单中， 14 种药品源于并购交易产品研发创新情况按照波士顿咨询的分类，药物及治疗方法的创新维度分为高、中、低三种情况。高创新：指使用全新的药物靶点、全新的作用机制或者使用全新的技术，来研发新的药物或者治疗方法，例如：诺华公司（Novartis）研发CAR-T 疗法使得 Kymriah® 上市；Moderna 研发 mRNA 疫苗。中创新：指相应的药物靶点已经验证，或者技术已经证实可靠，而基于此进行的快速跟进、技术改进、分子修饰、同类最优分子、新联合疗法拓展等，例如：目前中国生物制药公司研发抗 PD-1、PD-L1 单抗药物。低创新：新配方、创新给药方式、创新制剂、生物类似药、化学仿制药等。西药与西医源自于欧洲，伴随着西方现代工业革命及殖民主义，在美国及日本也蓬勃发展。美国默沙东和日本武田公司等都有超过 200 年的历史。在 20 世纪 80 年代，欧洲、美国、日本的制药公司，借助全球化启动兼并收购、借助资本市场融资、再兼并收购，以及借助规模优势打击及消灭竞争对手。目前，中国企业无论在创新技术、资本雄厚、全球化管理能力都无法与 MNC 比肩。中国生物制药及生命科技公司鲜有全新靶点或者全新技术；但是欣喜的是，有的公司已经在尝试高创新，并且获得较好的结果。多数公司依然会聚焦在中创新的类别，实行“快速跟进”策略，或者通过“产品引进”方式获取海外有创新性及较好临床预测的品种授权。这样的研发管线相对可控、可行性更高、投资风险较低。中国公司的创新倾向于在中国未满足的临床疾病领域。因为人种与生活习惯的差异，有些疾病在欧美的发病率与在中国的发病率有所区别。而且，中国人口众多，相比而言，有些疾病在中国的未满足临床需求更大。中国企业在这些有“中国特点”的适应症类型上，研发活动更为活跃。注：本文节选自由香港商务印书馆出版的《生命科技投资启示录·捕捉下一只独角兽》，文章已获出版社及作者授权。（欢迎转发，请联系：shuisongye）作者简介柳达柳达先生是一位药剂师，但更是一位投资者，双重身份的结合令他眼光独到。独角兽是科学家的梦想，也是投资者的追求。它的诞生，要有好的初心、好的研发团队、好的领军人物、好的投资者，以及好的政策环境。独角兽，是人心中的祥瑞。遇见它，对研发团队而言，意味着梦想成真；对投资者而言，则意味着巨大的回报；对于人类社会，它的意义显然要大得多。因为每一个生命科技独角兽的诞生，都是点亮人类战胜不治之症征途的一个火把。这麽一个一个的点着，点着，前赴后继，最终成为光明大道。推荐阅读专栏 | 知名投资专家柳达：化学药的开发有无范式？专栏 | 柳达：40 年辉煌史，生物药的开发有无范式？柳达：生命科技创新正在经历100年未遇的大爆发点击这里，报名创新药BD高阶研讨会【上海站】！