【原创】浅析2023年上半年化学药品不批准的品种

2023-08-07

申请上市

前言 2023年国家药品监督管理局1-6月份共发布了59批次的《国家药品通知件待领取信息发布》，除了1月份春节外，平均每3天发布一批，感谢CDE审评人员为药品安全性、有效性和患者的可及性方面做出的突出贡献。一 1-6月各月发布的不批准品种分布情况如下图：备注：批次是指当月《国家药品通知件待领取信息发布》的批次数对不批准的品种按照月份以受理号计数，1-6月份不批准的品种有410个，其中大部分为补充申请，申请上市的有152个，具体如下表：▲ 表1-2023年上半年化学药品不批准申请上市的品种情况表序号受理号药品名称注册分类申请人受理时间1CXHS2101033国他达拉非口溶膜2.2江苏恒瑞医药股份有限公司3/8/20212CXHS2101034国他达拉非口溶膜2.2江苏恒瑞医药股份有限公司3/8/20213CXHS2200016国奥布替尼片2.4北京诺诚健华医药科技有限公司14/3/20224CXHS2200041国利拉鲁肽注射液2.2深圳翰宇药业股份有限公司14/3/20225CYHS1001292注射用盐酸头孢替安6山东鲁抗医药股份有限公司24/8/20116CYHS1001293注射用盐酸头孢替安6山东鲁抗医药股份有限公司26/9/20117CYHS1001294注射用盐酸头孢替安6山东鲁抗医药股份有限公司26/9/20118CYHS1001295注射用盐酸头孢替安6山东鲁抗医药股份有限公司26/9/20119CYHS1100780注射用磷酸氟达拉滨6连云港杰瑞药业有限公司5/3/201210CYHS1100927注射用盐酸吉西他滨6南京臣功制药股份有限公司15/2/201211CYHS1101451注射用尿促性素6上海天伟生物制药有限公司14/5/201212CYHS1200174注射用头孢西酮钠6吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司14/1/201313CYHS1200175注射用头孢西酮钠6吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司14/1/201314CYHS1200593马来酸桂哌齐特注射液6成都华宇制药有限公司27/8/201215CYHS1300034盐酸莫西沙星氯化钠注射液6浙江莎普爱思药业股份有限公司11/7/201316CYHS1300590羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液6无锡台裕制药有限公司20/11/201317CYHS1300591羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液6无锡台裕制药有限公司20/11/201318CYHS1300914阿加曲班注射液6浙江天瑞药业有限公司3/12/201419CYHS1301098马来酸桂哌齐特注射液6山西诺成制药有限公司16/7/201420CYHS1301351门冬氨酸鸟氨酸注射液6海口市制药厂有限公司7/1/201421CYHS1301799依达拉奉注射液6山东新华制药股份有限公司2/7/201422CYHS1301990盐酸法舒地尔注射液6河北天成药业股份有限公司2014/05/1523CYHS1400287复方电解质注射液6佛山昊朗药业有限责任公司8/10/201424CYHS1400288复方电解质注射液6佛山昊朗药业有限责任公司8/10/201425CYHS1401906低钙腹膜透析液（乳酸盐-G1.5%）6上海长征富民金山制药有限公司8/4/201626CYHS1401907低钙腹膜透析液（乳酸盐-G2.5%）6上海长征富民金山制药有限公司8/4/201627CYHS1401908低钙腹膜透析液（乳酸盐-G4.25%）6上海长征富民金山制药有限公司8/4/201628CYHS1500630阿加曲班注射液6马鞍山丰原制药有限公司18/5/201629CYHS1501084注射用头孢美唑钠6湖南天圣药业有限公司2/9/201530CYHS1800079国替米沙坦片4浙江华海药业股份有限公司4/5/201831CYHS1800080国替米沙坦片4浙江华海药业股份有限公司4/5/201832CYHS1800081国替米沙坦片4浙江华海药业股份有限公司4/5/201833CYHS1800370国替米沙坦氢氯噻嗪片4浙江华海药业股份有限公司26/10/201834CYHS1800371国替米沙坦氢氯噻嗪片4浙江华海药业股份有限公司26/10/201835CYHS1900632国贝美前列素滴眼液4兆科（广州）眼科药物有限公司18/9/201936CYHS1900833国玻璃酸钠滴眼液4山东威智百科药业有限公司12/12/201937CYHS2000194国硫酸羟氯喹片4西安海欣制药有限公司20/3/202038CYHS2000195国硫酸羟氯喹片4西安海欣制药有限公司20/3/202039CYHS2000253国甲磺酸伊马替尼片4浙江尖峰药业有限公司21/4/202040CYHS2000458国舒更葡糖钠注射液4江苏悦兴药业有限公司4/7/202041CYHS2000776国碳酸司维拉姆片4浙江万晟药业有限公司6/11/202042CYHS2000840国塞来昔布胶囊4常州制药厂有限公司3/12/202043CYHS2000912国西格列汀二甲双胍缓释片3上海宣泰医药科技股份有限公司23/12/202044CYHS2100141国吸入用复方异丙托溴铵溶液4天津梅花生物医药科技有限公司2/2/202145CYHS2100291国塞来昔布胶囊4山德士（中国）制药有限公司26/3/202146CYHS2100292国塞来昔布胶囊4山德士（中国）制药有限公司26/3/202147CYHS2101111国甲磺酸仑伐替尼胶囊4南京方生和医药科技有限公司28/4/202148CYHS2101258国盐酸帕罗西汀肠溶缓释片4华益泰康药业股份有限公司4/6/202149CYHS2101259国盐酸帕罗西汀肠溶缓释片4华益泰康药业股份有限公司4/6/202150CYHS2101361国他达拉非片4苏州弘森药业股份有限公司2/7/202151CYHS2101362国他达拉非片4苏州弘森药业股份有限公司2/7/202152CYHS2101378国替格瑞洛分散片4四川海汇药业有限公司5/7/202153CYHS2101415国注射用头孢曲松钠3湖南恒生制药股份有限公司8/7/202154CYHS2101440国注射用阿奇霉素4南京海纳医药科技股份有限公司16/7/202155CYHS2101448国艾地骨化醇软胶囊4四川国为制药有限公司21/7/202156CYHS2101490国恩格列净片4杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司28/7/202157CYHS2101549国盐酸伐地那非片4广西强寿药业集团有限公司10/8/202158CYHS2101670国他达拉非片4河南羚锐制药股份有限公司1/9/202159CYHS2101923国左氧氟沙星滴眼液4成都普什制药有限公司26/10/202160CYHS2101944国左氧氟沙星片4乐信乐美（海南）生物科技有限公司28/10/202161CYHS2101962国罂粟乙碘油注射液4烟台鲁银药业有限公司3/11/202162CYHS2101973国玻璃酸钠滴眼液4苏州欧康维视生物科技有限公司5/11/202163CYHS2102053国小儿法罗培南钠颗粒4济川药业集团有限公司19/11/202164CYHS2102110国胞磷胆碱钠注射液3北京金城泰尔制药有限公司30/11/202165CYHS2102134国舒更葡糖钠注射液4宜昌人福药业有限责任公司7/12/202166CYHS2102141国注射用利福平4重庆华邦胜凯制药有限公司2023-02-0667CYHS2102272国托拉塞米注射液4南京正科医药股份有限公司24/12/202168CYHS2200048国艾曲泊帕乙醇胺片4常州制药厂有限公司12/1/202269CYHS2200100国阿立哌唑口崩片3哈尔滨三联药业股份有限公司17/1/202270CYHS2200101国阿立哌唑口崩片3哈尔滨三联药业股份有限公司17/1/202271CYHS2200113国恩格列净片4天地恒一制药股份有限公司18/1/202272CYHS2200137国利伐沙班片4江苏天士力帝益药业有限公司20/1/202273CYHS2200200国甘露醇山梨醇注射液3石家庄四药有限公司27/1/202274CYHS2200235国培唑帕尼片4石药集团欧意药业有限公司29/1/202275CYHS2200238国盐酸阿比多尔片3武汉人福利康药业有限公司29/1/202276CYHS2200309国利奈唑胺干混悬剂3浙江普利药业有限公司14/2/202277CYHS2200463国二硫化硒洗剂3杭州和泽坤元药业有限公司21/3/202278CYHS2200473国利丙双卡因乳膏4南京长澳制药有限公司22/3/202279CYHS2200514国达格列净片4北京伟林恒昌医药科技有限公司31/3/202280CYHS2200515国达格列净片4北京伟林恒昌医药科技有限公司31/3/202281CYHS2200530国吸入用盐酸氨溴索溶液3湖北兴华制药有限公司7/4/202282CYHS2200555国他达拉非片4昆明源瑞制药有限公司2022-04-1983CYHS2200603国利伐沙班片4宜昌人福药业有限责任公司18/4/202284CYHS2200604国利伐沙班片4宜昌人福药业有限责任公司18/4/202285CYHS2200619国吡非尼酮片3江苏知原药业股份有限公司20/4/202286CYHS2200631国磷酸奥司他韦干糖浆3迪康倍（苏州）生物医药科技有限公司22/4/202287CYHS2200634国吡非尼酮片3浙江金华康恩贝生物制药有限公司2022年04月24日88CYHS2200729国中/长链脂肪乳注射液（C6～24）4四川科伦药业股份有限公司11/5/202289CYHS2200730国中/长链脂肪乳注射液（C6～24）4四川科伦药业股份有限公司11/5/202290CYHS2200793国复方聚乙二醇电解质散(Ⅲ)4翎耀生物科技（上海）有限公司28/5/202291CYHS2200821国复方聚乙二醇电解质散（Ⅲ）4哈尔滨三联药业股份有限公司10/6/202292CYHS2200830国西甲硅油乳剂4舒泰神（北京）生物制药股份有限公司3/6/202293CYHS2200858国磷酸奥司他韦干混悬剂3杨凌科森生物制药有限责任公司10/6/202294CYHS2200878国甲磺酸雷沙吉兰片3重庆华森制药股份有限公司14/6/202295CYHS2200898国苯磺酸左氨氯地平片4浙江京新药业股份有限公司16/6/202296CYHS2200963国硫代硫酸钠注射液3四川汇宇制药股份有限公司28/6/202297CYHS2200964国甲硝唑阴道凝胶3北京宝诺康医药科技有限公司28/6/202298CYHS2201087国盐酸阿考替胺片3北京亚宝生物药业有限公司18/7/202299CYHS2201157国曲氟尿苷替匹嘧啶片4国药一心制药有限公司29/7/2022100CYHS2201158国曲氟尿苷替匹嘧啶片4国药一心制药有限公司29/7/2022101CYHS2201159国吸入用色甘酸钠溶液3扬州中宝药业股份有限公司28/7/2022102CYHS2201244国酮咯酸氨丁三醇注射液3鲁南贝特制药有限公司5/8/2022103CYHS2201324国叶酸片3北京斯利安药业有限公司17/8/2022104CYHS2201372国氟比洛芬凝胶贴膏4乐明药业（苏州）有限公司24/8/2022105CYHS2201463国注射用头孢他啶阿维巴坦钠4南京恩泰医药科技有限公司7/9/2022106CYHS2201693国利丙双卡因乳膏4河北新张药股份有限公司18/11/2022107CYHS2201861国布洛芬注射液3山东罗欣药业集团股份有限公司1/11/2022108CYHS2201926国氟比洛芬凝胶贴膏4武汉法玛星制药有限公司9/11/2022109CYHS2202027国西格列汀二甲双胍缓释片3越洋医药开发（广州）有限公司22/11/2022110CYHS2300003国盐酸溴己新口服溶液3合肥国药诺和药业有限公司4/1/2023111CYHS2300004国盐酸溴己新口服溶液3合肥国药诺和药业有限公司4/1/2023112CYHS2300310吸入用乙酰半胱氨酸溶液4济南康桥医药科技有限公司2/2/2023113CYHS2300480甲磺酸艾立布林注射液4浙江星月药物科技有限公司11/2/2023114CYHS2301183阿伐替尼片4基石药业（苏州）有限公司27/4/2023115CYHS2301184阿伐替尼片4基石药业（苏州）有限公司27/4/2023116JXHS1900055国盐酸多奈哌齐片5mg5.2Aurobindo Pharma Limited（注册代理机构：阿乐滨度（上海）贸易有限公司）22/4/2019117JXHS2000054国盐酸吡格列酮片15mg5.2Aurobindo Pharma Limited（注册代理机构：安若维他药业泰州有限公司）10/5/2020118JXHS2000055国盐酸吡格列酮片30mg5.2Aurobindo Pharma Limited（注册代理机构：安若维他药业泰州有限公司）10/5/2020119JXHS2000056国盐酸吡格列酮片5.2Aurobindo Pharma Limited（注册代理机构：安若维他药业泰州有限公司）10/5/2020120JXHS2000084国他克莫司胶囊5.1Astellas Pharma Co.Ltd.（注册代理机构：安斯泰来（中国）投资有限公司）10/6/2020121JXHS2101041国注射用普那布林浓溶液1BeyondSpring Pharmaceuticals，Inc（注册代理机构：大连万春布林医药有限公司）17/8/2021122JXHS2101079国盐酸氨溴索口腔喷雾溶液5.1GMep Medical Technology GmbH（注册代理机构：海南美乐康药业有限公司）25/2/2022123JXHS2200026国培哚普利吲达帕胺氨氯地平片5.1Les Laboratoires Servier（注册代理机构：施维雅（天津）制药有限公司）25/2/2022124JXHS2200027国培哚普利吲达帕胺氨氯地平片5.1Les Laboratoires Servier（注册代理机构：施维雅（天津）制药有限公司）25/2/2022125JXHS2200028国培哚普利吲达帕胺氨氯地平片5.1Les Laboratoires Servier（注册代理机构：施维雅（天津）制药有限公司）25/2/2022126JXHS2200045国泊马度胺胶囊5.1Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG；（注册代理机构：百时美施贵宝（中国）投资有限公司）3/6/2022127JXHS2200046国泊马度胺胶囊5.1Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG；（注册代理机构：百时美施贵宝（中国）投资有限公司）3/6/2022128JXHS2200047国泊马度胺胶囊5.1Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG；（注册代理机构：百时美施贵宝（中国）投资有限公司）3/6/2022129JXHS2200048国泊马度胺胶囊5.1Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG；（注册代理机构：百时美施贵宝（中国）投资有限公司）3/6/2022130JXHS2200050国磷酸芦可替尼片5.1Novartis Pharma Schweiz AG；（注册代理机构：北京诺华制药有限公司）27/5/2022131JXHS2200051国磷酸芦可替尼片5.1Novartis Pharma Schweiz AG；（注册代理机构：北京诺华制药有限公司）27/5/2022132JXHS2200055国依非韦伦拉米夫定替诺福韦片5.1MYLAN LABORATORIES LIMITED（注册代理机构：晖致医药有限公司）22/6/2022133JXHS2200072国药用炭胶囊5.1Norit Nederland B.V.（注册代理机构：海南泽世药业有限公司）22/8/2022134JXHS2200091国伊班膦酸钠片5.1Atnahs Pharma Netherlands B.V.（注册代理机构：浙江禾森纳医药有限公司）29/9/2022135JXHS2200092国伊班膦酸钠片5.1Atnahs Pharma Netherlands B.V.（注册代理机构：浙江禾森纳医药有限公司）29/9/2022136JYHS1900001国阿立哌唑片5.2Aurobindo Pharma Limited（注册代理机构：阿乐滨度（上海）贸易有限公司）17/1/2019137JYHS2000022国醋酸阿比特龙片5.2MSN LABORATORIES PRIVATE LIMITED（注册代理机构：罗欣药业（上海）有限公司）27/9/2020138JYHS2000042国奥卡西平片5.2Sun Pharmaceutical Industries Limited（注册代理机构：深圳市康哲生物科技有限公司）4/11/2020139JYHS2000043国奥卡西平片5.2Sun Pharmaceutical Industries Limited（注册代理机构：深圳市康哲生物科技有限公司）4/11/2020140JYHS2000045国盐酸鲁拉西酮片5.2MSN Laboratories Private Limited；（注册代理机构：南通万嘉医药科技有限公司）25/11/2020141JYHS2101011国缩宫素注射液5.2Joint Stock Company GRINDEKS（注册代理机构：深圳康思伟医药科技有限公司）7/5/2021142JYHS2200016国注射用高纯度尿促性素5.2IBSA Institut Biochimique SA（注册代理机构：北京精诚通医药科技有限公司）16/2/2022143JYHS2200017国注射用高纯度尿促性素5.2IBSA Institut Biochimique SA（注册代理机构：北京精诚通医药科技有限公司）16/2/2022144JYHS2200019国丙酸氟替卡松软膏5.2澳美制药厂（注册代理机构：深圳澳美制药技术开发有限公司）25/2/2022145JYHS2200049国左甲状腺素钠片5.2Cipla Ltd.（注册代理机构：西普拉（中国）医药有限公司）24/5/2022146JYHS2200050国左甲状腺素钠片5.2Cipla Ltd.（注册代理机构：西普拉（中国）医药有限公司）24/5/2022147JYHS2200066国锝[99mTc]奥昔膦酸盐注射液制备试剂盒5.2CIS bio international（注册代理机构：杰埃品商务咨询（上海）有限公司）2/7/2022148JYHS2200070国艾曲泊帕乙醇胺片5.2Hetero Labs Limited,Unit-V（注册代理机构：泊诺（天津）创新医药研究有限公司）6/7/2022149JYHS2200071国艾曲泊帕乙醇胺片5.2Hetero Labs Limited,Unit-V（注册代理机构：泊诺（天津）创新医药研究有限公司）6/7/2022150JYHS2200080国注射用福沙匹坦双葡甲胺5.2Aspiro Pharma Limited（注册代理机构：熙德隆药业（北京）有限公司）16/8/2022151JYHS2300053奥拉帕利片5.2Natco Pharma Limited（注册代理机构：瑞迪博士（北京）药业有限公司）28/4/2023152JYHS2300054奥拉帕利片5.2Natco Pharma Limited（注册代理机构：瑞迪博士（北京）药业有限公司）28/4/2023对上半年不批准的品种进行分析，按注册分类分布如下：▲ 表2-按注册分类进行统计的品种个数注册分类12.22.4345.15.26个数13125611521252.1 化药6类（老注册分类）25个，为已经申报很多年的品种，在此就不做分析和赘述；2.2 进口药品、1类、2.2类和2.4类因笔者涉猎的较少，就不班门弄斧，以免给大家造成误解；2.3 化药4类和3类品种分别为61个和25个；属于国内的化学仿制药，分析如下：2.3.1 正常不批准的情况：按照正常程序，不符合相关技术指导原则的相关要求，化药3类，4类中50%以上是进行药学、临床、药理临床等审核，8个月后未给发补意见，直接不批准。所以申请人必须静下心来按照国内的法规技术要求，对产品进行认真得研究，保证研究质量，稳步推进每一个品种的申报。2.3.2 不正确的申报策略品种申报受理后，除了发补机会，申请人是无法提交补充提交技术资料的；根据《药品注册申请审评期间变更工作程序》中（一）药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。另外，申请人必须在受理后15个工作日中进行缴费，否则国家局会直接结束流程，视为不批准。上述品种中有三个品种出现了上述情况中的一种，笔者查询的信息如下：1利丙双卡因乳膏河北新张药股份有限公司2022/11/18CYHS2201693国不批准2023/2/18CYHS2300553再次申报2吸入用乙酰半胱氨酸溶液济南康桥医药科技有限公司2023/2/2CYHS2300310不批准2023/4/20CYHS2301100再次申报3布洛芬注射液山东罗欣药业集团股份有限公司2022/11/1CYHS2201861国不批准2022/11/12CYHS2201969再次申报在仿制药申报中，企业仅考虑快速的申报，可能存在资料不全比如安全性报告或者相容性报告不全的情况，导致后期撤回，反而导致了最终的申报时间延后甚至缴费两次审评费。因此要制定正确的审评策略，在申报受理时，做好可以现场核查和检验的准备。2.3.3 不满足豁免临床的品种按照《药品注册管理办法》第三十五条，若申请人评估认为可以豁免临床的，申请人可以直接申请上市。CDE在立卷审查时，会对豁免临床的资料进行审核，审核结论若为不同意豁免，则会直接给出不批准的结论，不会继续进行药学资料的审核。同时注册费用是不会退的。比如：盐酸阿考替胺片、甲硝唑阴道凝胶等等；2.3.4 发补意见重视度不够，未能充分答复发补意见。业内很多人认为，给予发补机会是基本认可这个品种的技术研究，需要完善研究资料，则可以获批。但很多品种也有对发补意见CDE审评认为不符合相关技术要求，给予不批准的，，比如：甘露醇山梨醇注射液；培唑帕尼片。2.3.4.1 发补意见认真评估，主动沟通，企业项目管理即使把握方向。案例一：辅料中有蔗糖，会引起儿童的龋齿，建议选用跟参比制剂一致的辅料山梨醇。当时在收到该意见时，研发人员分成两种想法，一种是不进行重新工艺验证，进行解释蔗糖用量还没有现有的其他国内品种多，一种是按照参比制剂处方进行工艺验证。咨询主审老师，直接要求必须更换跟参比制剂一致的处方。确认好方向后，进行了加班加点的工艺验证研究，分析方法的开发和确认，最终获批。2.3.4.2 对于指导原则明确的红杠杆，不违背。案例二：《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》生产工艺项下如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。若过量罐装与参比制剂不一致，也不能提出合理性论证，这个结局就是不批准。 2.3.5 规格的合理性2016 年 3 月发布了《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，该指导原则提出：对于多规格口服固体制剂（如，常释制剂：片剂和胶囊，调释制剂：肠溶片、缓释片剂、缓释胶囊等），可以基于其中某一规格（通常建议为最高规格）的人体生物等效性试验结果，采用体外药学评价的方法豁免其他规格人体生物等效性研究。笔者在对不批准的品种进行调研时，发现很多品种是其中一个规格不批准，其他规格获得批准。比如盐酸帕罗西汀肠溶缓释片（37.5mg）获批，其他两个规格（规格：25mg、12.5mg）未批准；他达拉非片10mg未批准，20mg正在补充中；苯磺酸左氨氯地平片2.5mg没有获批，5mg正在补充，这个品种的临床比较有意思，临床登记备案平台显示：所以企业在对该类品种进行立项时，可以再进行系统的调研、评估立项合理性。以上是对2023年上半年不批准品种的调研和思考，有不恰当的分析，还请各位圈友多多指正！注册圈www.regulet.com编辑 \ 注册圈 / 作者 \ 守正持中点分享点收藏点点赞点在看