一文读懂：成药性评估【内含活动邀请】

2024-04-07

抗体药物偶联物

创新药物研发存在“死亡之谷”之说，即从实验室的候选分子到早期开发、后期开发、最终上市的产品数量是依次大幅减少的，整体呈现漏斗型。同时，越到后期研发费用越高，项目停止的代价也会越大。分子成药性评估（Druggability Assessment）是药物研发阶段的关键一环，通过早期阶段评估候选分子的结构功能、药理药效特性，确定其是否需要经过进一步的分子改造或可通过CMC措施进行改善（终止开发也是决策项之一），减少后期开发风险，提高药物开发的成功率及经济性。图1 创新药物开发的“死亡之谷”理想的大分子创新药物成药性特征主要包括以下几个方面：• 良好的理化及结构特性候选分子应具有良好的纯度、溶解度、热稳定性、高级结构等理化及结构特性。应通过基于序列及结构预测分析、理化及特性分析进行充分的评估。良好的候选分子应在理化及结构特性上无明显异常，或通过工艺的手段可以缓解，部分有特殊剂型考虑的分子，还应在溶解度、粘度等属性上进行额外的考察。候选分子应具有良好的稳定性，可以保证产品在较长的时间内提供临床治疗使用。• 良好的药理药效特性候选分子应与目标靶点良好结合并产生相应生物学功能。候选分子的靶点结合亲和力高低、Fc效应功能保留或静默、双多抗的靶点协同作用选择、是否需要ADC的旁观者杀伤效应等均是和候选分子的有效性密切相关的，需要根据设计需求进行良好的筛选。候选分子应具有良好的靶向性，能够专一地识别目标靶点，而与非目标靶点无明显结合，良好的靶向性可以减少潜在的副作用和非靶点依赖清除。在血液循环中，理想的候选分子应保持稳定，具有满足需求的半衰期，从而确保其在体内有合适的暴露时间以发挥治疗作用，但又不至于产生过多毒性。• 良好的可开发性/可生产性候选分子应具有良好的可开发性及可生产性，即采用平台工艺或仅通过小范围的调整优化即可针对候选分子完成不同阶段的产品开发及生产。候选分子应比较利于表达，表达量良好；候选分子产生的不同类型杂质比例应较低且较易于去除（如双抗的同源配对杂质等）；候选分子的偶联效率应较高且DAR值比较稳健；候选分子在平台处方或初步优化处方条件下应稳定性良好。理想的候选分子应易于通过现有的生物制药技术进行大规模生产，包括细胞培养、纯化、偶联、制剂和质量控制等环节均可满足要求。成药性评估需要关注的分子特性、评估手段、可能产生的风险、蛋白工程或CMC优化策略等汇总如表1所示。表1 成药性评估总结（点击查看大图）需要说明的是，成药性评估永远只是一个风险识别并指导下一步开发的行为（如图2所示），即使针对候选分子开展了充分的成药性评估，考虑药物研发的高度不确定性，依然无法保证其一定能走到最终上市。不过，创新药之路漫漫，在任何阶段哪怕多一分正确也是弥足珍贵的。早期看着是对的最后不一定是对的，但是早期看着就明显有问题的一定要及时止损或调整，这也是早期阶段成药性评估的意义所在。图2 成药性评估流程（风险识别及缓解措施决策）参考文献：（向下滑动查看更多）[1] Zhang Weijie., Wang Hao., Feng Nan., Li Yifeng., Gu Jijie., Wang Zhuozhi.(2023). 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