第一三共/阿斯利康 Dato-DXd 国内申报上市；百济神州 PD-1 美国获批上市…｜Insight 新药周报

2024-03-17

优先审批上市批准临床3期申请上市

据 Insight 数据库统计，本周（3 月 10 日—3 月 16 日）全球共有 62 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，1 款申报上市，5 款进入 III 期临床，16 款获批临床，7 款申报临床。下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 50 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 3 款获批上市，3 款申报上市，3 款启动 III 期临床，20 款获批临床，8 款申报临床。本周国内首次启动临床的 9 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）获批上市1、兴齐眼药：延缓近视！「硫酸阿托品滴眼液」获批上市3 月 11 日，据 NMPA 官网显示，兴齐眼药硫酸阿托品滴眼液获批上市（受理号：CXHS2300047），此前已被纳入优先审评，适应症为用于延缓儿童近视进展。来自：NMPA 官网硫酸阿托品滴眼液是以硫酸阿托品为活性成分的眼用制剂。兴齐眼药于 2016 年 6 月与新加坡国立眼科中心（SNEC）签署合作协议，在获得 SNEC 中国独家授权的硫酸阿托品滴眼液处方及5年临床试验数据的基础上，开展了该产品的 III 期临床试验，旨在评估硫酸阿托品滴眼液延缓儿童近视进展的有效性和安全性。此前，兴齐眼药公布了该研究的 1 年临床试验总结报告。研究共纳入 406 例 6~12 岁儿童受试者，用药观察为期 1 年，停药后 0.5 年的随访观察。研究结果显示，试验组对比安慰剂组在主要疗效指标上有统计学意义的显著性差异，试验组优于安慰剂组；且安全性良好，患者使用依从性好。兴齐眼药虽然是传统药企，但是在研发管线上不断发力，目前管线适应症选择很有特色，长期深耕眼科，使得兴齐眼药极具市场敏锐性，2019 年 1 月，兴齐眼药低浓度阿托品院内制剂批文获得注册，去年 4 月硫酸阿托品滴眼液（SQ-729）上市申请获得药监局受理，并于近日获批。无论那种选择，兴齐眼药都在市场的前列。此外，据 Insight 数据库显示，兴齐眼药还布局了多款眼科新药（含改良新），包括已处于临床 I 期阶段（登记号：CTR20232137）的针对真菌性角膜炎的 SQ-727，以及暂未进入临床阶段的 SQ-129、SQ-21127，分别针对黄斑水肿以及年龄相关性黄斑变性。据弗若斯特沙利文预测，眼科治疗药物市场规模预计 2025 年将达到 440 亿元，2030 年将达到 1084 亿元，五年翻一番的市场，极具吸引力。2、科州制药：国产首款！MEK 抑制剂获批上市3 月 15 日，据 NMPA 官网显示，通过优先审评审批程序附条件批准科州制药申报的 1 类创新药妥拉美替尼胶囊（商品名：科露平）上市，适用含抗 PD-1/PD-L1 治疗失败的 NRAS 突变的晚期黑色素瘤 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者。据新闻稿，这是国产首款 MEK 抑制剂，也是全球首个获批针对 NRAS 突变晚期黑色素瘤 NRAS 突变晚期黑色素瘤适应症的靶向药物。来自：NMPA 官网妥拉美替尼（Tunlametinib）是一种新的针对 NRAS 突变的 ATP 非竞争性 MEK 抑制剂。与传统 MEK 抑制剂相比，妥拉美替尼最大的优势在于没有蓄积性。在 2023 ASCO 年会上公布了妥拉美替尼针对晚期 NRAS 突变黑色素瘤 NRAS 突变黑色素瘤患者的 Ⅱ 期关键注册临床研究结果。该研究共纳入 100 例晚期 NRAS 突变黑色素瘤 NRAS 突变黑色素瘤患者，采用妥拉美替尼 12 mg 每日两次连续给药口服治疗。95 例受试者纳入有效性分析，主要研究终点——经独立影像评估委员会确认的 ORR 为 34.7%，中位 PFS 为 4.2 个月，DCR 为 72.6%，其中既往接受过免疫治疗患者 ORR 高达 39.1%。所有患者均纳入安全性分析，安全性数据显示，妥拉美替尼安全耐受性性良好，未发现非预期不良事件，本研究未发生与研究药物相关导致死亡的 AE。据 Insight 数据库显示，妥拉美替尼在 2016 年 7 月首次申报临床，首项临床于次年启动，去年 2 月申报上市并于今日获批。除黑色素瘤外，其在研适应症还包括 I 型神经纤维瘤病、结直肠癌、NSCLC 等。妥拉美替尼全球在研项目甘特图来自：Insight 数据库网页版申报上市1、第一三共/阿斯利康：Dato-DXd 国内报上市3 月 16 日，据 CDE 官网显示，第一三共递交的 Dato-DXd 上市申请获受理，用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的 HR 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌 HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌成人患者。来自：CDE 官网Dato-DXd （Datopotamab deruxtecan）是第一三共和阿斯利康共同开发的 TROP2 ADC。此次该药的上市许可申请递交是基于关键性 III 期临床 TROPION-Breast 01 研究的数据。TROPION-Breast01 研究是 Dato-DXd 首个公布结果的乳腺癌 III 期临床试验，旨在评估 Dato-DXd 对比研究者选择的化疗方案在既往接受过内分泌治疗和至少一种全身治疗的不可切除或转移性 HR 阳性、HER2 低表达或阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌 HER2 低表达或阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌中的疗效和安全性。主要终点为经 BICR 评估的 PFS 和 OS。在 2023 ESMO 大会上公布的该研究结果显示，在主要终点 PFS 方面，经 BICR 评估，与研究者所选化疗（ICC）相比，Dato-DXd 用于内分泌经治的 HR 阳性、HER2 阴性（IHC0，IHC1+或 IHC2+/IHC-）转移性乳腺癌 HER2 阴性（IHC0，IHC1+或 IHC2+/IHC-）转移性乳腺癌患者，可将疾病进展或死亡风险显著降低 37%（HR = 0.63；95% CI: 0.52-0.76；p<0.0001）。Dato-DXd 治疗组的中位 PFS 为 6.9 个月，而化疗组为 4.9 个月。在不同的亚组中均观察到一致的 PFS 获益。此外，Dato-DXd 组的 ORR 为 36.4%，而化疗组为 22.9%。在针对研究另一双主要终点 OS 的期中分析中，截至数据截止日期，Dato-DXd 也显示出优于化疗 OS 改善趋势（HR = 0.84；95% CI: 0.62-1.14）。研究目前正在进行中，将对 OS 进行进一步评估。安全性方面，Dato-DXd 整体安全性良好，未发现新的安全性问题。Dato-DXd 治疗组和化疗组 3 级或以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为 21% 和 45%，Dato-DXd 组不到化疗组的一半。2、嘉和生物：CDK4/6 抑制剂新适应症报上市3 月 13 日，据 CDE 官网显示，嘉和生物 CDK4/6 抑制剂盐酸来罗西利片新适应症申报上市并获受理（受理号：JXHS2400020）。来自：CDE 官网来罗西利（Lerociclib）是一种差异化的口服 CDK4/6 抑制剂，主要开发乳腺癌等适应症。2020 年 6 月 22 日，嘉和生物宣布与 G1 Therapeutics 达成在亚太地区（日本除外）开发和商业化 GB491（Lerociclib）的独家许可协议，交易金额为 600 万美元首付款 + 4000 万美元开发和商业里程碑付款，以及基于净销售额的特许权使用费。除嘉和生物之外，原研公司在同年 7 月还将欧、美、日及欧洲其他地区的独家权益授予了 EQRx 公司，换取 2000 万美元首付款 + 最高 2.9 亿美元的开发及商业化里程碑款 + 基于净销售额的分级特许权使用费。来罗西利已于去年 3 月首次报上市，用于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的 HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌 HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌，当前正在审评中。值得一提的是，G1 Therapeutics 是一家主攻 CDK 通路的企业。国内先声药业的 CDK4/6 抑制剂曲拉西利也引进自这家公司，走的是和其他 CDK4/6 抑制剂不同的路子，作为注射剂用于化疗引发骨髓抑制的保护，此前已经获批上市。据 Insight 数据库显示，当前来罗西利的共有 2 项 III 期临床正在国内开展中，均登记于 2021 年下半年，且均针对 HR+/HER2- 乳腺癌 HER2- 乳腺癌。来罗西利 III 期临床来自：Insight 数据库网页版目前，全球已有 5 款 CDK4/6 抑制剂（1 类新药）获批上市，包括辉瑞哌柏西利、礼来阿贝西利、恒瑞医药羟乙磺酸达尔西利片、先声药业从 G1 Therapeutics 引进的曲拉西利以及诺华瑞波西利。且这 5 款 CDK4/6 抑制剂均已在国内获批上市，其中除了曲拉西利获批差异化适应症外，其余 4 款均针对乳腺癌，且形成了「3 进口+1 国产」的市场竞争格局。而除嘉和生物来罗西利外，四环医药吡罗西尼以及复星医药 FCN-437c 当前也处于上市申请阶段。据方正证券研报披露，2021 年中国 CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌中的市场规模为 12 亿元，预计 2030 年 CDK4/6 抑制剂用于 HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌市场规模将超 200 亿元。3、默沙东：HIF-2α 抑制剂国内报上市3 月 16 日，CDE 官网显示，默沙东的 HIF-2α 抑制剂 Belzutifan 片在国内的上市申请获受理，受理号为：JXHS2400021。此前在 2 月份，该药已在国内纳入优先审评，治疗 von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。Belzutifan（MK-6482，原名PT2977）最初由 Peloton Therapeutics 开发，2019 年 5 月默沙东以 10.5 亿美元首付款、11.5 亿美元里程碑款项的高价收购了 Peloton Therapeutics 公司，获得了 belzutifan。HIF 即缺氧诱导因子，是肾细胞癌中的关键致癌驱动因子。作为一款 HIF-2α 抑制剂，belzutifan 通过阻断 HIF-2α 和 HIF-1β 的异二聚体化，来阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成，从而实现抗癌疗效。Belzutifan 曾被获 FDA 多项认可，包括治疗 VHL 相关肾细胞癌的孤儿药资格认定和突破性疗法认定。在 2021 年 8 月，该药已经在美国获批上市，并在 2023 年 12 月又获批一项新适应症。获批临床1、信达生物：B7-H3 ADC 国内获批临床3 月 13 日，据 CDE 官网显示，信达递交的 B7-H3 ADC IBI129 临床试验申请获默示许可（受理号：CXSL2400006）。来自：CDE 官网从全球来看，去年 8 月信达就在 ClinicalTrials.gov 上登记启动了一项 I/II 期临床试验，试验地区为奥地利（登记号：NCT05991349），其中，I 期临床计划入组 22-180 例患者，II 期临床部分计划入组约 182 例患者；并预计于 2024 年 11 月初步完成。与 PD-L1（B7-H1）一样，B7-H3 也是 B7 家族重要的免疫调节蛋白，广泛表达于多种人类恶性肿瘤中，除了乳腺癌、肝癌和肺癌等拥有巨大市场潜力的疾病以外，还包括子宫内膜癌、胆管癌、结肠癌和卵巢癌等，已成为新兴的免疫治疗靶点。目前，大多数靶向治疗将 B7-H3 视为肿瘤中 T 细胞介导免疫应答的负调节因子，特异性阻断 B7-H3 可提供类似于抗 CTLA-4 单克隆抗体治疗的新靶向治疗。当前国内外药企也纷纷下场布局 B7-H3 ADC 。据 Insight 数据库显示，全球进入临床阶段的仅有 12 款，进展最快的是第一三共 Ifinatamab deruxtecan，刚于今年 1 月登记启动了 III 期临床试验，而 MacroGenics 的 vobramitamab duocarmazine 也已处于 II/III 期临床阶段；此外，翰森制药 HS-20093 HS-20093 以及宜联生物的 YL201 正在开展 II 期临床试验。全球处于临床阶段 B7-H3 ADC来自：Insight 数据库网页版2、艾力斯：KRAS G12D 抑制剂获批临床3 月 14 日，艾力斯医药宣布其自主研发的注射用 AST2169 脂质体获得 CDE 核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准其在 KRAS G12D 突变晚期实体瘤 KRAS G12D 突变晚期实体瘤患者中开展安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效的 I 期临床研究。AST2169 是艾力斯自主研发的具有全球知识产权的 KRAS G12D 选择性抑制剂。KRAS G12D 突变是 KRAS 突变的一种常见的亚型，存在于非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种类型癌症中。虽然 KRAS 突变在人类癌症中的作用已经为人所知几十年，但针对 KRAS 突变的抗癌疗法研发一直进展缓慢, 目前全球范围内尚无 KRAS G12D 抑制剂获批上市，日益增长的临床需求无法得到满足。据世界卫生组织（WHO）统计，2020 年全球肺癌新发病例约 221 万例，结直肠癌新发病例约 115 万例。2020 年中国肺癌新发病例约 82 万例，结直肠癌新发病例约 55 万例。KRAS 是常见发生突变的驱动基因，癌症患者中 KRAS 突变发生率为 14%-30%。KRAS G12D 是 KRAS 突变中主要的突变亚型，在大约 30% 的胰腺癌、12% 的结直肠癌和 4% 的非小细胞肺癌中可检测出。境外创新药进展境外部分，本周共有 21 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，3 款启动 III 期临床，6 款启动临床，4 款获批临床。获批上市1、百济神州：PD-1 单抗获 FDA 批准在美国上市3 月 15 日，百济神州宣布，美国 FDA 已批准替雷利珠单抗（中文商品名：百泽安®；英文商品名：TEVIMBRA®）作为单药治疗既往接受过系统化疗（不含 PD-1/L1 抑制剂）后不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。替雷利珠单抗预计将于 2024 年下半年在美国上市。此次批准基于 RATIONALE 302 试验结果，该试验在意向性治疗（ITT）人群中达到了主要终点。与化疗相比，替雷利珠单抗展现了具有统计学显著性和临床意义的生存获益。在 ITT 人群中，替雷利珠单抗组的中位 OS 为 8.6 个月（95% CI：7.5，10.4），而化疗组为 6.3 个月（95% CI：5.3，7.0）（p = 0.0001；风险比 [HR]= 0.70 [95% CI：0.57，0.85]）。安全性方面，替雷利珠单抗的安全性特征优于化疗。替雷利珠单抗最常见（≥ 20%）的不良反应（包括实验室检查结果异常）为葡萄糖升高、血红蛋白降低、淋巴细胞降低、钠降低、白蛋白降低、碱性磷酸酶升高、贫血、疲劳、谷草转氨酶升高、肌肉骨骼疼痛、体重降低、谷丙转氨酶升高和咳嗽。替雷利珠单抗已于 2023 年获得欧盟委员会批准，用于治疗既往接受过化疗的晚期或转移性 ESCC 患者。2024 年 2 月，替雷利珠单抗获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）积极意见，建议批准其用于治疗三项非小细胞肺癌适应症。FDA 目前也正在对替雷利珠单抗用于不可切除、复发性、局部晚期或转移性 ESCC 患者一线治疗，以及用于治疗局部晚期不可切除或转移性的胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的新药上市许可申请（BLA）进行审评。预计 FDA 对这两项 BLA 做出决议的时间分别为 2024 年 7 月和 12 月。百济神州已开展超过 17 项替雷利珠单抗的潜在注册性临床试验，其中已有 11 项 3 期随机试验和 4 项 2 期试验取得积极结果。这些试验结果表明，替雷利珠单抗作为单药治疗，或与其他药物联用，有为多种癌症类型的数十万例患者带来安全的、具有临床意义的生存获益和生活质量改善的潜力，且很多情况下，无论患者的 PD-(L)1 表达状态如何均可获益。截至目前，全球已有超过 90 万例患者接受了替雷利珠单抗的治疗。2、百亿美元蓝海市场首个破局者！FDA 加速批准 NASH 新药上市3 月 15 日，Madrigal Pharmaceuticals 公司宣布，美国 FDA 已加速批准其 THR-β 选择性激动剂 Resmetirom 上市，联合饮食和运动用于治疗患有中重度肝纤维化（F2 至 F3 期）F2 至 F3 期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者。这款新药此前在 2023 年 9 月申报上市并获美国 FDA 受理，通过优先审评通道快速审评审批，并在本周迎来关键里程碑，成为首款获 FDA 批准的 NASH 新药。在 III 期临床试验 MAESTRO-NASH 中，Resmetirom 达到了两个主要终点：1）与安慰剂组相比（10%），接受 80 mg 和 100 mg Resmetirom 治疗的患者中，26% 和 30% 实现了 NASH 症状缓解；2）与安慰剂组相比（14%），24% 和 26% 实现了至少一个阶段的纤维化改善，且非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）无恶化。MAESTRO-NASH 研究结果来自：Insight 数据库网页版同类药物中，Viking Therapeutics 开发的 VK2809 紧随其后，II 期临床试验已到达主要终点，VK2809 可显著降低患者肝脂肪含量，最高平均相对降幅达到 51.7%。另外，国内也有一些在研的 THR-β 激动剂，包括歌礼制药的 ASC41 和针对 THRβ/FXR 双靶点的固定剂量复方制剂 ASC43F，以及海思科 HSK31679、诚益生物 ECC4703 和 TERNS（拓臻生物）TERN-501。NASH 领域是个市场空间巨大的蓝海赛道。据 Frost&Sullivan 预计，2023-2030 年，全球 NASH 患病人数将由 3.86 亿人增长至 4.86 亿人；中国 NASH 患病人数将由 0.43 亿人增长至 0.56 亿人；预计到 2030 年，全球 NASH 市场将达到 322 亿美元，复合年增长率为 24.6%，而我国将以 61.4% 的复合年增长率达到 355 亿元。然而，此前全球无 NASH 治疗药物获批上市，存在巨大的未满足需求，如今 Resmetirom 成为了首位破局者。申报上市1、贝达药业：一线 NSCLC！「恩沙替尼」美国报上市3 月 12 日，贝达药业发布公告，称其控股子公司 Xcovery 收到美国 FDA 的信件，美国 FDA 已完成有关盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳®）「拟用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗」（即一线适应症）上市许可申请相关申报文件的审查，确定申请材料完整，可以进行实质性审查。恩沙替尼是一种新型强效、高选择性的新一代 ALK 抑制剂，是贝达药业和 Xcovery 共同开发的自主创新药。2020 年 11 月，恩沙替尼「适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗」（即二线适应症）获得 NMPA 批准上市；2022 年 3 月，恩沙替尼一线适应症获得 NMPA 批准上市。2023 年 12 月，根据国家医保局、人力资源社会保障部印发的《关于印发〈国家基本医疗保险、 2 工伤保险和生育保险药品目录（2023 年）〉的通知》【医保发〔2023〕30 号】，恩沙替尼纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023 年）》。 2022 年 4 月，恩沙替尼「用于 ALK 阳性的 NSCLC 术后辅助治疗」的临床试验申请获得 NMPA 批准开展，目前 III 期临床研究（登记号：NCT05341583/CTR20220895）顺利推进中。NCT05341583/CTR20220895 试验历史时光轴来自：Insight 数据库网页版截至本公告披露日，已有 5 款用于 ALK 阳性的一线治疗的药物在美国获批上市，分别是克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼。2、第一三共：Dato-DXd 在日本申报上市，针对 HR+/HER2- 乳腺癌 HER2- 乳腺癌3 月 14 日，第一三共宣布，其在日本递交了 Dato-DXd 上市申请，用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的 HR 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌 HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌成人患者。来自：第一三共官网本周，该药也同样在国内递交了上市申请；而上个月，其肺癌上市申请也已经获美国 FDA 受理。很显然，目前 Dato-DXd 已经向全球市场广泛开始冲锋。封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！