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超50款1类新药在中国获批临床！来自荣昌生物、石药集团、再生元、阿斯利康等公司

2023-07-02

细胞疗法免疫疗法信使RNA抗体药物偶联物临床申请

▎药明康德内容团队编辑根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，在刚刚过去的6月，有许多1类新药在中国获批临床，其中有超50款新药为首次在中国获得临床试验默示许可。通过梳理发现，这些新药涵盖了皮下注射抗CD38抗体、PD-L1/VEGF/TGF-β三抗、抗体偶联药物（ADC）、mRNA药物、rAAV基因疗法、CAR-T细胞疗法、ASO疗法、口服分子胶药物等等。本文将节选部分1类新药作介绍，仅供读者参阅（排名不分先后）。图片来源：123RF荣昌生物：RC198注射液作用机制：新型融合蛋白适应症：晚期恶性实体肿瘤 RC198是一款IL-15和IL-15Rα的Fc融合蛋白产品。公开资料显示，IL-15/IL-15Rα复合物可有效促进CD8+T细胞和NK细胞的增殖及活化，达到抗肿瘤效果。RC198本次获批临床的适应症为：用于晚期恶性实体肿瘤，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肾癌、胆管癌、头颈癌以及其它可能获益的癌种。德昇济医药：D3S-002片作用机制：ERK1/2小分子选择性抑制剂适应症：携带MAPK通路突变的晚期实体瘤公开资料显示，D3S-002片为德昇济医药肿瘤研发管线中的一款ERK1/2小分子选择性抑制剂，本次获批临床的适应症为携带MAPK通路突变的晚期实体瘤。ERK1/2处于MAPK通路最下游，在含有KRAS或BRAF突变肿瘤 KRAS或BRAF突变肿瘤中发挥重要的执行以及负反馈调节作用。此外，临床前研究表明，D3S-002与KRAS G12C小分子抑制剂D3S-001联用可增强在肺癌和结肠癌中的药效及持续时间，并有潜力克服经KRAS G12C抑制剂治疗后产生的继发突变，包括KRAS二次突变、KRAS基因扩增等引起的耐药。康宁杰瑞：KN056注射液作用机制：GLP-1受体激动剂融合蛋白适应症：2型糖尿病根据康宁杰瑞公开资料，KN056注射液为该公司研发的重组人GLP-1变体Fc融合蛋白注射液。基于独特的蛋白质工程技术，KN056在保留GLP-1受体激动活性的同时，具备较好的体内稳定性。临床前研究显示，相较于现有的周剂型GLP-1激动剂，KN056具有延长的体内半衰期，有望进一步降低给药频次，提高患者用药的依从性与便利性，有助于代谢性疾病的长期、有效管理。该产品本次本次获批临床的适应症为用于饮食及运动控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。翰森制药：HS-10516 HS-10516胶囊作用机制：HIF-2α抑制剂适应症：肾细胞癌 HS-10516（NKT2152）是一款抑制HIF-2α的小分子药物。翰森制药拥有该产品在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的开发和商业化独家权利。在海外，HS-10516 HS-10516正在针对晚期透明细胞肾细胞癌进行1/2期临床研究。本次在中国，该产品获批临床的适应症为肾细胞癌。驯鹿生物：IASO-782注射液作用机制：抗CD19单抗适应症：自身免疫性血液系统疾病根据驯鹿生物新闻稿，IASO-782是其研发的全人源抗CD19单克隆抗体，拟开发治疗自身免疫性血液系统疾病，包括血小板减少症和温抗体型自身免疫性溶血性贫血。IASO-782通过抗体可结晶段（Fc）的改造增强了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。它通过ADCC和抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP），清除CD19+的B细胞和浆细胞，从而减少自身抗体的产生，治疗抗体或B细胞介导的自身免疫性疾病。道尔生物：注射用DR30206作用机制：PD-L1/VEGF/TGF-β三抗适应症：晚期实体瘤根据华东医药新闻稿，DR30206是其控股子公司道尔生物研发的一种靶向PD-L1、VEGF和TGF-β的抗体融合蛋白，拟开发治疗晚期实体瘤。它通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复耗竭性CD8+T细胞的增殖；通过特异性结合游离VEGF和TGF-β，减少肿瘤新生血管的形成同时解除免疫抑制，从而达到治疗肿瘤的目的。尚健生物：SG301 SC注射液作用机制：皮下注射抗CD38抗体适应症：系统性红斑狼疮根据尚健生物新闻稿，SG301 SC是一款皮下注射抗CD38抗体，是在抗CD38抗体SG301注射液（静脉输注）的基础上开发的一款皮下注射给药制剂，可通过多种机制杀伤或者诱导CD38高表达浆细胞/浆母细胞的凋亡，抑制自身抗体的产生，具有应用于多种自身免疫性疾病临床治疗的潜力。与静脉注射剂相比，皮下注射剂可减少静脉注射带来的副作用，大幅度缩短给药时间，提高患者依从性和给药便利性。图片来源：123RF斯微生物：SW0715注射液作用机制：编码细胞因子IL-12的mRNA适应症：复发/转移性晚期恶性实体瘤根据斯微生物新闻稿，SW0715为一款编码细胞因子IL-12的非复制mRNA注射液，适应症为用于治疗复发/转移性晚期恶性实体瘤。白细胞介素-12（IL-12）是一种强效的促炎细胞因子。大量的基础及临床前研究证实了IL-12对肿瘤的抑制和杀伤作用，但是静脉或皮下注射IL-12蛋白导致的严重毒副反应限制了其临床应用。斯微生物依托LPP（lipopolyplex）纳米递送平台，制备了IL-12 mRNA-LPP，将IL-12 mRNA递送到肿瘤内，从而达到在肿瘤组织局部高表达IL-12蛋白，发挥其抑制和杀伤肿瘤的作用，同时又可以避免诱导全身的毒副反应。艾博生物：ABO2011注射液作用机制：mRNA药物适应症：晚期实体瘤根据艾博生物新闻稿，ABO2011（编码细胞因子IL-12mRNA的脂质纳米球注射液）IL-12mRNA的脂质纳米球注射液）是一款编码人源IL-12mRNA的新型抗肿瘤药物，通过表达IL-12蛋白，激活免疫细胞以发挥抗肿瘤活性。该产品本次获批临床，拟开发治疗系统化标准治疗后进展或转移的晚期实体瘤。艺妙神州：IM83 CAR-T细胞注射液作用机制：CAR-T细胞药物适应症：GPC3阳性肿瘤 GPC3阳性肿瘤根据艺妙神州新闻稿，IM83 CAR-T细胞注射液获批临床，拟用于治疗晚期肝癌，这也是该公司第一个用于治疗实体肿瘤的CAR-T细胞药物临床批件。据悉，IM83在针对肝癌免疫抑制性强和CAR-T扩增能力弱的问题上，采用了全新的CAR分子设计，显著提高了CAR-T细胞在体内抑瘤的持续性，使其能更有效和持久地与肿瘤细胞战斗。在研究者发起的临床研究中，该产品被证实能够有效杀伤靶点阳性的肝癌细胞。分迪药业：FD-001胶囊作用机制：口服分子胶药物适应症：复发/难治性血液肿瘤根据分迪医药新闻稿，FD-001为该公司研发的首个口服分子胶药物，拟用于急性髓系白血病（AML）、多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤的治疗。小鼠异种移植肿瘤模型体内药效研究表明，FD-001给药不到两周即可完全消除肿瘤，并在研究结束前动物体内肿瘤不复发。这是由于FD-001可降解血液肿瘤中的转录因子GSPT1靶蛋白，从而诱导AML、MM和NHL等肿瘤细胞的调亡，并能清除肿瘤干细胞且不影响正常造血干细胞。此外，该药具有较好的口服吸收能力。安斯泰来：ASP1570片作用机制：DGKζ抑制剂适应症：局部晚期或转移性实体瘤 ASP1570是安斯泰来（Astellas）开发的一种新型DGKζ抑制剂，本次获批临床的适应症为治疗局部晚期或转移性实体瘤。公开资料显示，DGKζ为甘油二酯激酶（DGK）的亚型，通过催化二酰基甘油（DAG）向磷脂酸（PA）转化，抑制了T细胞受体的DAG介导信号。ASP1570可以抑制DGKζ并具有增强DAG下游信号传导的潜力，从而激活T细胞，且无论PD-1信号如何都可以导致肿瘤杀伤。再生元：garetosmab注射液作用机制：靶向ACVR1的单克隆抗体适应症：进行性骨化性纤维发育不良 Garetosmab为再生元（Regeneron）开发的单克隆抗体，本次获批临床的适应症为进行性骨化性纤维发育不良（FOP）患者。FOP俗称“石头人症”，意指随着疾病的发展，人会像石头一样无法活动。FOP的致病基因是ACVR1，它编码的蛋白调节骨骼的形成。Garetosmab能够与ACVR1基因编码的蛋白的下游靶点相结合，防止骨骼的异常生长。该产品目前正在海外开展治疗FOP的3期临床研究。图片来源：123RF挚盟医药：CB06-036作用机制：TLR8激动剂 TLR8激动剂适应症：慢性乙型肝炎根据挚盟医药此前新闻稿，CB06-036为该公司研发的一款小分子口服TLR8激动剂 TLR8激动剂，此前已经在美国获批临床。临床前研究表明该产品具有良好的选择性、活性及安全性，可以在人外周血单核细胞中诱导细胞因子，这些细胞因子能够通过多种免疫介质激活抗病毒功能。与此同时，CB06-036具有良好的肝靶向特征。维申医药：VD1219片作用机制：乙肝病毒衣壳蛋白变构调节剂适应症：慢性乙型肝炎根据维申医药新闻稿，VD1219是该公司开发的乙肝病毒衣壳蛋白（Cp）变构调节剂（CpAM-I），这类药物能诱导乙肝衣壳蛋白的异常聚集和降解，具有潜在的抗乙肝病毒（HBV）特异性抗原提呈增强和免疫调节作用。此外，该药具有较好的肝靶向性特征，高度的靶点选择性，预期具有良好的治疗指数和抗HBV药效。本次该药获批临床的适应症为慢性乙型肝炎。鑫康合生物：XKH002注射液作用机制：B7S1阻断性抗体适应症：晚期实体瘤根据鑫康合生物新闻稿，XKH002是该公司开发的重组抗B7S1的阻断性人源化IgG4单克隆抗体。它能够特异性结合B7S1，并有效阻断B7S1介导的对T细胞增殖和免疫反应的抑制作用，有助于恢复和增强机体抗肿瘤免疫应答。该产品具有广谱抗癌潜力，特别是对抗PD-1/PD-L1抗体治疗不反应、反应不灵敏或者产生耐药的患者。同源康医药：TY-4028胶囊作用机制：EGFR/HER2抑制剂适应症：非小细胞肺癌根据同源康医药公开资料，TY-4028是该公司研发的小分子EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），拟用于治疗携带EGFR或HER2 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 HER2 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。临床前数据显示，TY-4028对EGFR敏感突变如EGFR 19号外显子缺失（19del）、21号外显子L858R突变和20号外显子插入有较强的抑制作用。石药集团：JMT203注射液作用机制：抗GFRAL单抗适应症：肿瘤恶病质 JMT203为石药集团研发的抗GDNF家族受体蛋白（GFRAL）重组人源化单克隆抗体，拟用于治疗肿瘤恶病质。根据石药集团公告，JMT203能有效拮抗GDF15-GFRAL/RET信号，具有食欲和代谢调节作用，可潜在逆转或者减轻由肿瘤以及化疗药物引起的体重降低、厌食和肌肉萎缩等恶病质症状，从而有效提高肿瘤病人的生活质量。硕佰制药：DBM-1152A吸入溶液作用机制：兼具M受体拮抗和β受体激动的双功能分子适应症：慢性阻塞性肺病据硕佰医药新闻稿，DBM-1152A是一款创新药物分子，同时具有M受体拮抗和β受体激动两种功能（MABA），具有协同扩张气管和抗炎作用。本次在中国，该药获批的临床研究适应症为：拟用于慢性阻塞性肺病，包括慢性支气管炎、肺气肿引起的支气管痉挛的缓解（急救）和维持治疗。图片来源：123RF天辰生物：LP-005注射液作用机制：补体双功能抗体适应症：成人的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）根据天辰生物新闻稿，LP-005是该公司开发的第一款补体双功能抗体，可同时抑制补体C5与C3。它与人C5补体蛋白特异性结合，阻止其裂解为C5a和C5b，从而不能形成膜攻击复合物，减少血栓并发症发生风险，防止突破性溶血事件的发生，并通过抑制C3来避免血管外溶血的发生。本次该药获批临床，拟开发治疗成人的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。拓领博泰：TollB-001片适应症：类风湿性关节炎 TollB-001片是拓领博泰开发的口服小分子新药，拟用于治疗类风湿性关节炎。根据拓领博泰生物新闻稿，它能够针对性地解决或改善类风湿性关节炎现有治疗药物的局限性，有望为类风湿性关节炎这一“不死的癌症”的患者提供更优的治疗方案和药物。今年5月，该药已获得美国FDA批准开展临床研究。爱科诺生物：AC-101片作用机制：RIPK2抑制剂 RIPK2抑制剂适应症：炎症性肠病根据爱科诺生物公开资料介绍，AC-101片是该公司研发的创新口服小分子RIPK2抑制剂 RIPK2抑制剂。RIPK2在免疫系统中扮演着重要作用，它是细胞内肽聚糖传感器NOD1和NOD2通路的关键调控蛋白，调控先天免疫应答抵御细菌感染等。临床前研究结果显示，AC-101可有效抑制NOD-RIPK2通路依赖的炎症因子的释放，在多款炎症性肠病动物模型中具有显著的保护效果，该药拟用于治疗炎症性肠病（IBD）。怀越生物：HY-0102注射液作用机制：抗NKG2A单抗适应症：局部晚期/转移性实体瘤根据怀越生物新闻稿，HY-0102为该公司研发的重组抗自然杀伤细胞凝集素样受体亚家族C成员1（NKG2A）人源化单克隆抗体注射液，通过特异性结合NKG2A并阻断其与配体HLA-E之间的相互作用，释放了NKG2A对免疫应答的抑制，恢复机体免疫反应，从而促进T细胞和NK细胞的抗肿瘤能力。该产品获批临床的适应症为局部晚期/转移性实体瘤。二叶制药：注射用SZEY-2108作用机制：单环β-内酰胺抗生素适应症：耐碳青霉烯肠科杆菌（CRE）感染根据复星医药公告，该公司控股子公司二叶制药申报的注射用SZEY-2108获批临床，拟开发用于临床治疗选择有限的耐碳青霉烯肠科杆菌（CRE）感染。SZEY-2108是一款小分子创新药新型单环β-内酰胺抗生素。CRE是导致儿童复杂性腹腔内感染（cIAI）患儿死亡风险增高的主要原因之一。相较于碳青霉烯敏感感染者，碳青霉烯耐药感染患儿30天死亡风险增加近6倍。因此，临床迫切需要新型抗菌药物突破现有治疗困境。星济生物：XJ103注射液作用机制：肺炎链球菌中和抗体适应症：肺炎链球菌性疾病根据星济生物新闻稿，XJ103注射液为重组抗肺炎链球菌人源化单克隆抗体，临床拟用于重症肺炎链球菌感染治疗及高危人群的预防。临床前研究表明，XJ103体外具有较强的肺炎链球菌中和活性，对肺炎链球菌感染动物模型具有较为显著的药效学作用。图片来源：123RF安进/百济神州：AMG 509作用机制：靶向STEAP1×CD3双抗适应症：前列腺癌安进（Amgen）和百济神州联合申报的可同时靶向STEAP1和CD3的双特异性T细胞结合器AMG 509获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。AMG 509是其与安进合作研发的管线之一，百济神州拥有中国商业化权益。百时美施贵宝：iberdomide胶囊作用机制：蛋白降解疗法适应症：多发性骨髓瘤百时美施贵宝旗下新基（Celgene）公司申报的iberdomide胶囊获批临床，拟开发用于新诊断的多发性骨髓瘤患者在接受自体干细胞移植（ASCT）后的维持治疗。公开资料显示，iberdomide是一款基于度胺类分子进一步优化产生的分子胶类化合物。它能通过与E3泛素连接酶Cereblon结合，改变其底物特异性，让它能够标记与癌症相关的蛋白，促进对IKZF1/3蛋白的降解。阿斯利康：zibotentan胶囊、AZD4573作用机制：ETA选择性拮抗剂、CDK9抑制剂 CDK9抑制剂适应症：肝硬化伴门静脉高压症患者、复发/难治性外周T细胞淋巴瘤 Zibotentan是阿斯利康（AstraZeneca）开发的一款小分子内皮素受体（ETA）选择性拮抗剂。研究表明，zibotentan能选择性拮抗ETA，降低患者的血管僵硬度，同时对ETB受体无影响。该药本次获批临床针对适应症为：拟和达格列净片联合治疗肝硬化伴门静脉高压症患者。AZD4573是一种适用于静脉给药的CDK9抑制剂 CDK9抑制剂，设计用于人体中短暂的靶向结合。该产品对CDK9的短暂抑制提供了一种间接下调关键细胞存活蛋白（如Mcl-1）以杀死肿瘤细胞的机制。本次在中国，该药获批临床的适应症为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤。葛兰素史克：重组呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗（AS01E佐剂系统）作用机制：RSV疫苗适应症：预防下呼吸道疾病RSV疫苗可有效预防由RSV病毒引起的下呼吸道疾病。葛兰素史克（GSK）的重组呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗（AS01E佐剂系统）本次在中国获批临床，拟定适应症为：适用于主动免疫，以预防由呼吸道合胞病毒RSV-A和RSV-B亚型导致的60岁及以上成人的下呼吸道疾病。礼来：LY3437943注射液作用机制：GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂适应症：成人长期体重管理LY3437943是礼来公司（Eli Lilly and Company）开发的一种新型三重激动剂，可同时靶向GCGR、GIPR和GLP-1R。该药本次在中国获批临床的适应症为肥胖，具体适应症为：作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于肥胖或超重合并至少1种体重相关合并症的成人长期体重管理。除了上述产品，还有其它1类新药也在中国首次获得临床试验默示许可，比如：森朗生物靶向CD7的CAR-T产品“SENL101自体T细胞注射液 CD7的CAR-T产品“SENL101自体T细胞注射液”、至善唯新新血友病A基因治疗产品ZS802注射液、信达生物 BCMA靶向CAR-T疗法IBI346、浩博医药抗乙肝裸露反义寡核苷酸（ASO）AHB-137、微芯生物小分子PD-1抑制剂CS23546、百济神州抗TIM-3抗体BGB-A425注射液、石药集团选择性的ATM抑制剂SYH2051、加科思口服小分子PARP7抑制剂JAB-26766、达石药业与中科院上海药物研究所联合研发的抗体偶联药物（ADC）DS001、济民可信靶向GARP/TGF-β1重组人源化单克隆抗体JYB1907等等。限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些在研疗法后续进展顺利，早日惠及患者。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Jun 30，2023, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。