2023年FDA批准新药：30年第二高，资本的寒冬，创新药的春天！

2024-01-09

蛋白降解靶向嵌合体上市批准核酸药物

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发过程。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389引言：FDA 在 2023 年共批准了 55款创新药，创过去 30 年来第二高数量。只要存在临床未被满足的需求，药物研发和监管机构就不会停下脚步。我们曾写过一篇文章讲“未被满足的临床需求”如何衡量，道理和逻辑非常简单，但整个行业不但没有公论，还被描绘的神乎其神。究原因，是因为行业的疯狂导致“劣币驱逐量币”，一众“劣币”项目把“价值”判定的标准搅混，让人一时难辨真伪。FDA在 2023 年批准的新药数量比 2022 年多了近50%，创过去 30 年来第二高，这恰恰说明了对真正的价值创造者，这可能是正好的时代！（潮水褪去，FDA就是医药的裤衩，看看都有谁穿着呢~）“未满足的医疗需求" 是医疗保健领域中烂大街的语汇，没有哪家公司的战略不是为了解决高度未满足的医疗需求，但确实也没有行业公认的对“需求”的精确定义和定量办法。Uncle in town，公众号：胖猫的生命医学札记当我们聊起未被满足的临床需求，我们到底在聊些什么？图注：近30年FDA的批准数目。FDA 药物评估和研究中心（CDER）批准的新分子实体（NME）和生物制品许可申请（BLA）的年度数量。资料来源：FDA。图注：2023年FDA CDER批准的新药清单，感兴趣可关注加微信获取全部excel获批药物总体分析从获批药物的疾病领域看，CDER在2023年批准了13种（24%）癌症疗法，位列第一位；在神经系统疾病领域有9个（16%）获得批准，位列第三位；传染性疾病病和血液疾病领域并列第三，各有5个（9%）获批。这个结果和人口老龄化及经济条件改善的人群特征相符和，这两种人群特征附带的是肿瘤和神经退行性疾病负担的增加。图注：2023年FDA批准药物按治疗领域统计。资料来源：Nature Reviews Drug Discovery，FDA。从药物形式来看，2023 年药物形式变得更加多样化，基于核酸技术的疗法数量有所增加，包括第二种 RNA 适配体产品。在抗体方面，有 4 个 T 细胞结合双特异性被批准，技术平台的突破也是满足临床需求的重要路径。图注：按药物形式划分的CDER批准药物。资料来源：Nature Reviews Drug Discovery。抗肿瘤药物阿斯利康（AstraZeneca）的capivasertib（Truqap）是第一个获得批准的AKT抑制剂，靶向全部3种AKT异构体（AKT1/2/3）。FDA 批准将其与雌激素受体拮抗剂氟维司群雌激素受体拮抗剂氟维司群联合用于激素受体阳性、HER2 阴性的转移性乳腺癌 HER2 阴性的转移性乳腺癌。图注：Capivasertib作用机制图从辉瑞分拆的Springwork，在2023年被批准的nirogacestat（Ogsiveo）是第一个上市的γ-分泌酶抑制剂，用于罕见的硬纤维瘤，结缔组织的非癌性生长。Evaluate Pharma 预测该药物的年峰值销售额约为 6.5 亿美元。图注：nirogacestat作用机制图强生的talquetamab（Talvey）是第一个GPRC5D×靶向CD3的T细胞接合剂，适应症为多发性骨髓瘤。T 细胞接合器是双特异性抗体，可将癌症相关抗原与一只手臂结合，将 T 细胞与另一只手臂结合，从而募集免疫细胞来杀死癌细胞。GPRC5D 富集于多发性骨髓瘤细胞、非恶性浆细胞和一些健康细胞类型。Evaluate Pharma 预测年销售额峰值约为 2.6 亿美元。图注：talquetamab作用示意图FDA还批准了两种靶向PD1的单克隆抗体（mAb），Incyte 的 retifanlimab （Zynyz）和 Cohersus/君实生物的特瑞普利单抗（Loqtorzi），这样美国市场上的PD1/PD-L1 抑制剂多达 9 个。值得注意的是，特瑞普利单抗由中国企业君实生物研发，是第一个被FDA批准的自主研发的国产原创生物新药。BMS的大环抑制剂repotrectinib（Augtyro）被批准用于ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。BMS 于 2022 年以 41 亿美元收购了 Turning Point Therapeutics，从而获得这款小分子药物。repotrectinib是首个获批用于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性NSCLC患者的ROS1抑制剂。图注：repotrectinib作用机制图FDA还批准了葛兰素史克（GSK）的momelotinib，这是一种JAK1/JAK2/ACVR1抑制剂，用于治疗骨髓纤维化贫血患者。分析师预测峰值销售额为9.3亿美元。葛兰素史克于 2022 年以 19 亿美元的价格从 Sierra Oncology 手中收购了 momelotinib。Sierra 于 2018 年以 300 万美元的预付款和里程碑价格从吉利德手中收购了它。关于JAK通路，我们之前专门写过，如下：JAK激酶的抑制剂根据结合位点的不同可以分为有四种形式，分别是结合活化形态激酶的抑制剂、结合非活化形态的抑制剂、ATP结合位点附近的别构抑制剂和ATP结合位点外的别构抑制剂。Uncle in town，公众号：胖猫的生命医学札记JAK-STAT信号通路神经领域疾病药物FDA批准了渤健和Ionis的tofersen（Qalsody）用于SOD1突变的肌萎缩侧索硬化症（ALS）SOD1突变的肌萎缩侧索硬化症（ALS）。SOD1型肌萎缩侧索硬化症 SOD1型肌萎缩侧索硬化症是一种罕见的神经肌肉疾病，由突变和有毒的SOD1蛋白驱动，美国约有330人患有这种致命的疾病，属于超级罕见病的范畴。Tofersen 是 Ionis 首次发现的反义寡核苷酸（ASO），它将 SOD1 突变的mRNA结合，降低脑中有毒 SOD1 蛋白。分析师预测，这种罕见病药物的峰值销售额约为1.2亿美元。图注：tofersen作用机制示意图（ASO）继渤健首款抗淀粉样蛋白单克隆抗体aducanumab于2021年开创的有争议的监管先例之后，卫材和渤健的抗淀粉样蛋白单克隆抗体lecanemab于1月获加速批准，并在6个月后获得全面批准。相比之下，礼来公司就比较惨，虽然它的多奈单抗也降低了淀粉样蛋白水平，但FDA在1月份拒绝了对其加速批准的申请，不过该药物有可能在2024年被批准。FDA 还批准了 Reata 的 omaveloxolone （Skyclarys）用于治疗 Friedreich 共济失调，这也是一种罕见的遗传性疾病，会逐渐损害神经系统。Omaveloxolone 的治疗作用机制尚不清楚，但它激活了 NRF2 通路，抑制氧化应激并可能保护神经元。分析师预测峰值销售额为11亿美元。渤健于 2023 年以 73 亿美元收购了 Reata。图注：omaveloxolone 作用示意图Sarepta的基因疗法delandistrogene moxeparvovec（Elevidys）被CBER批准用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。这种罕见的致命性神经肌肉疾病是由抗肌萎缩蛋白基因突变引起的。Delandistrogene moxeparvovec 使用AAV 载体递送编码全长蛋白缩短版本的转基因，以重塑患者的肌肉功能。Elevidys基因疗法的定价为320万美元，使其成为目前市场上第二昂贵的疗法（仅次于CSL Behring/uniQure的350万美元的依那科孕酮dezaparvovec（Hemgenix））。分析师预测，这种基因疗法的峰值销售额将达到31亿美元。图注：Elevidys设计示意图呼吸道合胞病毒领域药物阿斯利康和赛诺菲的nirsevimab（Beyfortus）是最新上市的靶向病原体的单克隆抗体，用于预防在第一个RSV季节或进入第一个RSV季节出生的新生儿和婴儿的RSV感染。该抗体是AZ首创的RSV预防性帕利珠单抗（Synagis）的后续产品，和帕利珠单抗一样通过结合RSV表面的融合（F）蛋白，阻断其进入宿主细胞的能力，从而减少 RSV 的感染。相对于帕利珠单抗的每月给药一次，单次注射 nirsevimab 可提供至少 5 个月的保护，相当于典型的 RSV 季节的长度。峰值销售预测约为 19 亿美元。商业上的成功可能会增加人们对靶向病毒蛋白的mAb的兴趣。两种RSV疫苗也获得了CBER的FDA批准。葛兰素史克（GSK）的Arexvy被批准用于预防60岁以上成年人由RSV引起的下呼吸道疾病，辉瑞的Abrysvo被批准用于60岁以上的老年人和孕妇，以将抗体保护传递给新生儿。这两种疫苗都可以达到重磅炸弹的地位。葛兰素史克（GSK）的Arexvy目前处于领先地位，预计峰值销售额将接近32亿美元。FDA 还完全批准了辉瑞的 COVID-19 组合产品奈玛特韦加利托那韦（Paxlovid）。这种抗病毒药物在疫情最严重的时候以创纪录的速度在辉瑞公司发现和开发，并于 2021 年获得了紧急使用授权。它在上市的第一年就获得了 189 亿美元的销售额，但此后这些销售额急剧下降。大放异彩的补体药物FDA已经批准了四种补体抑制剂，其中三种靶向补体蛋白C5，这其中的两种为抗体，一种为新的药物形式——RNA适配体。安斯泰来的Avacincaptad pegol（Izervay）是一种 39 核苷酸聚乙二醇化分子，可结合 C5 蛋白以防止其裂解和由此产生的炎症信号传导。2023年FDA批准其用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）引起的地图样萎缩（GA）。这是继 Eyetech/辉瑞的 VEGF 靶向适配体 pegaptanib （Macugen）被批准 19 年后，第二款上市的 RNA 适配体。分析师预测，该药物的峰值销售额将略低于5.2亿美元。该药物由Iveric Bio研发，安斯泰来在2023年斥资59亿美元收购了Iveric Bio。FDA还批准了再生元的 C5 靶向单克隆抗体 pozelimab （Veopoz），用于治疗1岁及以上的CHAPLE病(也称为cd55缺陷蛋白丢失性肠病 cd55缺陷蛋白丢失性肠病)成人和儿童患者。这种疾病在全球范围内影响不到100人。UCB 的 zilucoplan （Zilbrysq）是一种由 15 个氨基酸组成的大环肽，也抑制 C5。它是由 Ra Pharmaceuticals 发现的，该公司于 2019 年被 UCB 以 21 亿美元的价格收购。FDA 批准该药物用于抗乙酰胆碱受体抗体阳性成人的全身性重症肌无力。分析师预测，峰值销售额约为7.3亿美元。图注： zilucoplan筛选原理FDA还批准了诺华的iptacopan（Fabhalta），这是一种丝氨酸蛋白酶因子B的小分子抑制剂，因子B与C3相互作用以启动补体信号级联反应。Iptacopan 是第一种用于成人 PNH 的口服单药治疗药物。分析师预测峰值销售额为9.2亿美元。FDA还授予InflaRx的C5a靶向mAb vilobelimab （Gohibic）紧急使用授权，用于在接受人工生命支持后48小时内用于住院成人的COVID-19。2024年可能会有更多的补体领域的竞争，包括首个丝氨酸蛋白酶因子D的抑制剂。“那些其他领域的fist in c l a s s”安斯泰来非唑利坦（Veozah）被批准用于更年期引起的潮热，Fezolinetant 靶向神经激肽 3 受体，该受体最初作为下一代抗精神病药的靶标引起人们的兴趣，后来与激素介导的体温调节有关。图注： Veozah作用原理Sage和Biogen的zuranolone（Zurzuvae）现在为患有产后抑郁症（PPD）的女性提供了第一个FDA批准的口服选择。Zuranolone 是 GABA A 受体的速效正变构调节剂，作用于突触和突触外 GABAA 受体，其方式可能将其与相关药物区分开来。2019 年，FDA 批准了 Sage 的 brexanolone （Zulresso），这是 GABAA 受体的另一种正变构调节剂，作为 FDA 批准的首个 PPD 输注选择。Biogen 于 2020 年向 Sage 支付了 15 亿美元的预付款，外加里程碑和股权投资，以合作开发 zuranolone。分析师预测峰值销售额为6.45亿美元。Sage和Biogen也申请将该药物批准用于重度抑郁症，但FDA拒绝将其用于该适应症。Dicerna的nedosiran（Rivfloza）被批准用于原发性高草酸尿症1型（PH1），这是一种罕见的代谢紊乱。Nedosiran 是一种 siRNA 寡核苷酸，可利用 RNAi 通路沉默乳酸脱氢酶（LDH）酶的表达，该酶产生驱动疾病的草酸盐代谢物。Alnylam 先前批准的 siRNA lumasiran （Oxlumo）可使作用于 LDH 上游的乙醇酸氧化酶沉默，以治疗 PH1。Lumasiran 在 PH2 和 PH3 患者中没有活性，这是遗传病的相关形式，但 nedosiran 正在这些环境中进行试验。诺和诺德于 2021 年以 33 亿美元的价格收购了 Dicerna。分析师预测，年销售额峰值将低于1亿美元。FDA 现已批准了 6 种 siRNA 药物。Nedosiran 是其中唯一一个被 Alnylam 以外的公司发现的。葛兰素史克的daprodustat（Jesduvroq）是首个获得FDA批准的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂，用于治疗接受透析的成人慢性肾病引起的贫血。HIF-PH 调节细胞对氧的反应，抑制这种酶稳定 HIF 以驱动红细胞生成。出于安全考虑，FDA此前拒绝了另外两种HIF-PH抑制剂（Fibrogen的roxadustat和Akebia的vadustat）。FDA咨询小组建议批准达普司他用于透析依赖的成人，但建议不批准用于不依赖透析的成人。图注：daprodustat作用机制CRISPR及基因治疗药物Vertex 和 CRISPR Therapeutics 的 exagamglogene 自体（exa-cel;Casgevy）是第一个获得FDA批准，获得镰状细胞病（SCD）批准的基于CRISPR-Cas9的基因编辑器。Exa-cel cel是一种离体基因编辑细胞疗法：从患者身上采集血细胞，在BCL11a转录因子上进行基因修饰，以重新激活胎儿血红蛋白的产生，然后重新输注到患者体内。治疗上调的胎儿血红蛋白可补偿导致疾病的β血红蛋白缺陷。临床数据显示，基因疗法具有治愈潜力，但需要长期数据来评估效果的持久性。图注：exa-cel cel作用机制及临床效果Vertex 和 CRISPR 将一次性治疗定价为 220 万美元。它还需要苛刻的预处理化疗方案，为编辑后的细胞腾出空间。因此，对于许多患者来说，这种疗法仍然遥不可及。Bluebird bio 的 SCD 基因疗法 lovotibeglogene autotemcel（lovo-cel;Lyfgenia）。从患者身上采集细胞，然后用慢病毒载体系统进行工程改造，以插入编码非镰状血红蛋白 HbAT87Q 的转基因。这种疗法也具有治愈潜力，但带有黑框警告，指出血癌的风险。它还需要治疗前化疗，价格为310万美元，是市场上第三昂贵的疗法。Krystal Biotech获批beremagene geperpavec用于治疗罕见的遗传性皮肤病营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）。DEB是由编码VII型胶原蛋白的基因突变引起的，导致皮肤脆弱，容易撕裂和起泡。Krystal的基因疗法被反复应用于开放性伤口，使胶原蛋白的产生成为可能，并加速伤口的修复。Beremagene geperpavec是第一个被批准使用单纯疱疹病毒载体的局部使用的基因疗法。这个公司之前我们还研究过，感兴趣请点击下方链接：VYJUVEK的作用机制：当局部应用于伤口时，VYJUVEK传导局部角化细胞和成纤维细胞，并将COL7A1传递到细胞核；COL7A1有效载荷随后持续存在，使转导细胞能够产生和分泌功能性COL7蛋白，而不会破坏宿主基因组；分泌的COL7聚集成锚定原纤维，将皮肤粘合在一起。Uncle in town，公众号：胖猫的生命医学札记Krystal Bio ——那家利用基因疗法开发针对皮肤病适应症的产品的生物技术公司图注：beremagene geperpavec作用机制CellTrans 的 donislecel （Lantidra）由供体来源的胰岛细胞组成，成为第一个获得 FDA 批准的用于无法接近目标 HbA1c 水平的 1 型糖尿病患者的细胞疗法。胰岛细胞输注后，患者需要终生免疫抑制以保持细胞活性。图注：donislecel 的CMC及给药示意图FDA还批准了Seres Therapeutics和雀巢的Vowst，用于预防抗生素后艰难梭菌复发。Vowst 是首款医药级口服粪便微生物群产品，与 Ferring/Rebiotix 的直肠给药微生物群产品 Rebyota 竞争，后者于 2022 年获得 FDA 批准。图注：Vowst 的药理学作用机制（“变相吃翔，哈哈哈！”）展望2024年，更多药物在等待获批......安斯泰来的zolbetuximab可以为转移性胃癌提供急需的治疗选择，作为首个冲线的靶向18.2的产品，zolbetuximab领导着一个拥挤的claudin-18.2靶向管线。Madrigal的甲状腺激素受体β激动剂resmetirom可以为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）提供第一种治疗方法，而一年前，Intercept的法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸（Ocaliva）第二次被拒绝用于这种肝病。Moderna 的 RSV 疫苗 mRNA-1345 的批准将表明 mRNA 疫苗平台具有超强潜力，在 COVID-19 期间mRNA 疫苗被大规模使用后。Karuna 的双 M1/M4 毒蕈碱受体激动剂联合疗法 xanomeline plus trospium （KarXT）可能提供几十年来第一个治疗精神分裂症的新方法，此前 BMS 于 2023 年以 140 亿美元收购了 Karuna。Iovance的lifileucel首次批准用于转移性黑色素瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。这种过继性T细胞疗法的监管胜利将标志着该模式35年来为患者服务的一个重要里程碑。图注：2024年有望被批准的创新药列表参考资料：1、2023 FDA approvals，nature reviews drug discovery，https://www.nature.com/articles/d41573-024-00001-x2、各公司官网ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券