一家初创Biotech，搅动AAV基因疗法“江湖”

2024-02-18

临床申请基因疗法临床1期

自2021年开始，在资本寒冬和“新冠”交织影响下，许多Biotech不得不放慢步调，消减管线，卖掉工厂，裁减团队。但这家初创的生物技术公司先是果断投入1亿多元人民币建好占地4000平方米GMP厂房（从开建到启用仅花费不到半年），而后又一举拿下了1.6亿美元B轮融资。2023年，当不少Biotech都节省开支放慢脚步的时候，这家Biotech公司像是突然按下了加速键。4月，FT-003 IND获批；7月，FT-004 IND获批；8月，FT003又一适应症临床批件落定；11月，潜在First-in-class药物FT-002 IND获批；12月，FT-001启动II期……这一年，公司原总裁、CMO李新燕升任CEO挑起了大梁。这家Biotech就是成立于2019年的方拓生物。方拓生物CEO 李新燕方拓生物如何能在逆流中走出惊人的效率曲线？它的“野蛮”生长又将在何时迎来集中爆发？1眼科破局，孵化AAV基因疗法2017年底，FDA批准了首个眼部疾病基因疗法Luxturna上市，在业内掀起新的研究热潮。罗氏、诺华等MNC，过去几年均有披露数十亿美元的大额眼科AAV基因疗法合作。MNC为何对眼科AAV基因疗法如此热衷？李新燕介绍，目前，大约有2%与基因治疗相关的临床试验聚焦于眼科疾病。眼睛作为AAV基因治疗药物的靶器官，有其独特的优势，如眼睛是相对免疫豁免器官，针对AAV的免疫反应相对较弱，有利于AAV的转染和转录；局部给药，安全性高；有效性和安全性评价方法直接，结果易于评价；药量需求小，对AAV的生产规模要求不高，等等。李新燕对写意君说，跨入这片价值洼地是方拓生物的战略布局。目前公司第一梯队管线（FT-001、FT-002、FT-003）均针对眼科疾病开发。方拓生物管线进展（图源：公司官网）以FT-001为例，这是一款针对RPE65基因变异导致的遗传性视网膜病的AAV基因疗法，该疾病表现为幼年发病，视力逐步丧失甚至失明。方拓生物 FT-001项目从启动到获得FDA临床试验许可，仅用了不到两年时间，并于2022年9月获CDE临床试验批准。临床I期结果显示，患者接受FT-001治疗后，从第4周开始患者视功能各项检测指标明显持续改善。李新燕透露，目前该项目已启动II期临床，并完成了病人入组。针对wAMD患者，方拓生物推出了FT-003，采用玻璃体给药方式，预期患者一次注射，长期有效。近年来，湿性年龄相关性黄斑病变（wAMD）日渐受到关注。2016年以来，我国wAMD患者人数维持在3亿人以上，有报道预计到2030年增至4.9亿人。尽管抗VEGF药物治疗将眼底血管性疾病的治疗上升到了新的阶段，但仅能让约一半的患者得到持续有效的水肿积液消退。李新燕称，FT-003的IIT结果显示，接受了低剂量治疗的三例患者中有两例患者展现出持续的视力改善、视网膜水肿明显消退， 12个月内没有再接受过抗VEGF治疗，并且安全性和耐受性良好。一个新的里程碑是，2023年8月，FT-003的又一适应症糖尿病黄斑水肿（DME）获批临床。据悉，每3个糖尿病患者就有1个糖尿病视网膜病变，每3个糖尿病视网膜病变患者中就有1个是DME，市场规模极其可观。此外，针对治疗X连锁视网膜色素变性（XLRP）这一尚未有药物获批的空白市场，方拓生物推出了AAV基因疗法FT-002。已经完成的IIT研究研究显示，18例患者，未发生明显的不良反应，且视敏度等视功能指标明显改善。2023年12月，XLRP临床进展较快的Bota-vec，不久前被强生以4.15亿美元购买权益。而FT-002是中国在XLRP治疗领域首个获得临床试验许可及开展人体试验的基因治疗药物，是该适应症领域绝对的潜力竞争者。除了眼科，AAV基因疗法也有望在更多的疾病领域发挥优势。方拓生物开发的FT-004也已进入临床阶段，适应症为血友病B（内源性FIX活性≤2%）。国际上首款获批的血友病B基因疗法为uniQure与CSL Behring的etranacogene dezaparvovec，公布的定价为350万美元，而以方拓生物为代表的中国企业自研疗法有望大幅降低成本和售价。非临床数据显示，FT-004注射模型动物后，可高效转染肝细胞，使其持续、稳定地表达和分泌具有活性的hFIX（人凝血因子9）蛋白，提高模型动物的凝血功能，并表现出了良好的安全性。针对血友病患者，FT-004有望实现一次注射，长期获益。2创新效率的背后目前，方拓生物在中美各有一支团队，共计100余人。美国的研发中心负责早期研发、载体构建、工艺开发、质量检定方法的建立。中国团队负责中试放大、GMP生产、临床试验以及注册。作为方拓生物在中国的“1号员工”，也是这家Biotech发展“高速路”的“核心工程师”，李新燕告诉写意君，方拓生物高效创新的背后是这四个要素：资金、生产基地、科学沟通和执行力。第一位的是资金。资本寒冬时期，方拓生物如何融到1.6亿美元？事实上，这笔钱早在2021年就已“预订”好的。协定之后，方拓生物与B轮投资人（领投方博裕资本，红杉中国，正心谷、史带投资等参与跟投，原股东奥博资本、泓元资本继续加持）将融资额拆成两笔，2021年4月到位的第一笔资金用以推进项目，如满足四项里程碑，方拓生物即可再拿到另一笔资金。2022年7月，方拓生物的四项里程碑均如期或提前实现，于是顺利拿到B轮全部融资额1.6亿美元。李新燕说，这笔融资“有幸运的成分”，但这种方法为Biotech应对市场波动、未雨绸缪提供了一种可行方案。第二，生产基地。很长一段时间以来，自建与委外之争，涉及成本、模式等诸多面向，一直萦绕在本土Biotech的发展之路上。方拓生物是自建派。李新燕表示，生产基地是把握AAV产品推进速度的“命脉”，全球仅有30%的企业能做全产业链，正说明这是竞争优势所在。在条件支持的情况下，一定要做。对于方拓生物，不存在“建不建”的选择，问题是多久能建成完工。这家Biotech投入了超过1亿元人民币，仅用时半年，就完成了技术转移、工艺确定。李新燕透露，团队“6月拿到（厂房）钥匙，12月就验收通过了”。在生产基地验收后，效率变得更可控。毕竟，“资源握在自己手里，就是想三个月拿到一项结果，也是可以做到的”，在李新燕看来，这是委托CDMO未必能实现的。更远的考量是，打造可放大的技术平台，后续也能在降低生产成本、保证质量稳定上起到关键作用。最后是沟通。这主要指与FDA和CDE就科学问题的沟通。方拓生物的第一款眼科药物产品FT-001，在2022年7月就先通过了FDA的临床许可，这种速度背后，与监管机构间的保持互动密不可分。许多Biotech都曾折戟在与监管机构的沟通上，但这是李新燕的“舒适区”，她曾见证了近20年中国创新药市场的崛起和国内外监管环境的变革。早在2009年，李新燕在完全没有可参照经验的情况下，带领另一家本土Biotech泽生科技团队，完成了一款全球创新治疗慢性心力衰竭药物的中国、澳大利亚的II期临床试验，并在2012年申请获得FDA批准开展美国II期临床研究。“FDA对科学的深刻理解和灵活包容是值得学习的，CDE也在逐渐往这个方向走。只要科学逻辑是成立的、方法是可行的、结果是可验证的，和监管机构沟通就比较容易。”李新燕认为，最关键的研究结果要客观真实，首先要能说服自己，不要心存侥幸。3破与立：第二个“三年规划”AAV这种新的治疗范式已经走过了“从0到1”的阶段，剩下的是怎样在商业化市场完成“从1到10”的升级。跳进AAV基因疗法“江湖”的方拓生物，前路面临着不少同行都会遇到的挑战，特别是如何降低产品的成本实现患者可支付。在欧洲，25种已获批的基因疗法中，有7种因商业原因（而非临床原因）被撤出市场，甚至在细胞疗法市场上，一些产品上市已有7年，但市场上仍未出现“重磅炸弹”。李新燕认为，平衡开发成本与患者支付，需要多方的合力。就方拓生物而言，技术是其着力点。“我们已建立有竞争优势的研发、生产技术平台，针对不同血清型AAV都能实现规模化生产，同时控制空载体率低至1%以下。”李新燕补充说。当下，方拓生物已经进入第四年。在下一个三年中，公司计划完成C轮融资、继续推进临床试验以及促成与MNC的合作。关于管线，方拓生物定下的目标是，有一款产品完成III期临床试验并提交上市申请，两款产品进入临床III期，苏州GMP工厂拿到生产许可证，并开启一款产品的商业化生产。李新燕坦言，想要实现这些目标，公司得进一步优化团队架构，比如招募BD、CMO等高管，还需要做好中美团队的配合与交流。在新的CMO到来之前，她仍需要担负起CEO和CMO双重责任，眼下首要就是优化几支势头正盛的先发管线的临床计划。在新药研发领域浸淫20多年后，李新燕希望带领方拓生物，借助AAV基因疗法的优势，向更多人类疾病发起挑战。关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库；● 同写意活动优享折扣；● 会员专属坐席及专家交流机会；● 同写意活动优先赞助权；● 机构品牌活动策划与全方位推广；● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处同写意创新链盟机构（上下滑动查看更多）汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 希济生物 | 优睿赛思 | 血霁生物 | 优睿生物 | 邦耀生物 | 华大基因 | 银诺生物 | 百林科医药 | 纳微科技 | 可瑞生物 | 夏尔巴生物 | 金斯瑞蓬勃生物 | 健元医药 | 星眸生物 | 格兰科医药 | 莱羡科学仪器 | 明度智云 | 玮驰仪器 | 康源久远 | 易慕峰 | 茂行生物 | 济民可信 | 欣协生物 | 泰楚生物 | 泰澧生物 | 谱新生物 | 思鹏生物 | 领诺医药 | 宜明生物 | 爱科瑞思 | 阿思科力 | 博格隆生物 | 百吉生物 | 迈邦生物 | 多宁生物 | 万邦医药 | ASCT | 为度生物 | 比邻星创投 | 赛桥生物 | 吉美瑞生 | 荣泽生物 | 科金生物 | 汉超医药 | 康日百奥 | 汉腾生物 | 力品药业 | 安必生 | 博瑞策生物 | 中盛溯源 | 深研生物 | 东方略 | 赛赋医药 | 克睿基因 | 安润医药 | 镁伽科技 | 科锐迈德 | 和元生物 | 申基生物 |楷拓生物| 森松生命科技 | 凯理斯 | 尚德药缘 | 晟国医药 | 健新原力 | 纽福斯 | 华东医药 | 士泽生物 | 影研医疗科技 | 新格元生物 | 依生生物 | 腾迈医药 | 汉欣医药 | 恒驭生物 | 盛诺基 | 序祯达生物 | 乐纯生物 | 速石科技 | 耀海生物 | 新合生物 | 华龛生物 | 恺佧生物 | 成都凡微析 | 正帆科技 | 大橡科技 | 博雅辑因 | 因美纳 | 博雅控股集团 | 近岸蛋白 | 依科赛生物 | 利穗科技 | 东南科仪 | 倍谙基 | 辉诺医药 | 圣诺制药 | 埃格林医药 | 科镁信 | 爱思益普 | 复星医药 | 齐鲁制药 | 捷思英达丨荣昌生物丨泽璟制药丨奕安济世丨礼新医药丨维立志博丨派格生物丨赛生药业丨呈源生物丨启德医药丨双运生物丨宝船生物丨曙方医药丨澳斯康生物丨普莱医药丨维健医药丨海昶生物丨征祥医药丨智核生物丨望石智慧丨博生吉医药丨南京诺丹丨四星玻璃丨艾米能斯丨霁因生物丨普瑞康生物丨映恩生物丨康哲生物丨霍德生物丨海慈药业丨沃生生物丨睿健医药丨矩阵元丨斯微生物丨则正医药丨预立创投丨东立创新丨博安生物丨伟德杰生物丨星奕昂生物丨耀乘健康科技丨琅钰集团丨康德弘翼 | 原力生命科学丨上海科洲丨特瑞思丨药源丨健艾仕生物丨冠科美博丨微境生物丨天境生物丨合源生物丨泛生子丨创胜集团丨加科思药业丨丹诺医药丨凌科药业丨偶领生物丨凯斯艾生物丨成都圣诺丨松禾资本丨清普生物丨和其瑞丨开拓药业丨科兴制药丨玉森新药丨水木未来丨分享投资丨植德律所丨奥来恩丨乐明药业丨东曜药业丨君圣泰丨海创药业丨天汇资本丨再鼎医药丨济煜医药丨百英生物丨基石药业丨君实生物丨Sirnaomics,Inc.丨亦诺微丨博腾股份丨思路迪诊断丨艾博生物丨普瑞金生物丨未知君生物丨尚健生物丨阿诺医药丨有临医药丨赛业生物丨睿智医药丨博济医药丨晶泰科技丨药明康德丨创志科技丨奥星集团丨苏雅医药丨科贝源丨合全药业丨以岭药业丨科睿唯安丨DRG丨博瑞医药丨丽珠医药丨信立泰药业丨步长制药丨华素制药丨众生药业丨上海医药丨高博医疗集团丨药渡丨君联资本丨集萃药康丨诺思格丨精鼎医药丨百利药业丨Pfizer CentreOne丨默克中国创新中心丨奥来恩丨瑞博生物丨新通药物丨广东中润丨医普科诺丨诺唯赞丨康利华丨国信医药丨昆翎丨博纳西亚丨缔脉丨一品红丨和泽医药丨博志研新丨凯莱英医药丨汉佛莱丨英派药业丨京卫制药丨海思科药业丨宏韧医药丨开心生活科技丨哈三联丨Premier Research丨宣泰医药丨先声药业丨海金格丨普瑞盛医药丨Informa丨科特勒丨谋思医药丨HLT丨莱佛士丨辉瑞丨科林利康丨冠科生物丨科文斯丨卫信康丨龙沙（Lonza）丨美迪西丨阳光诺和丨润东医药丨勃林格殷格翰（中国）丨艾苏莱生物丨领晟医疗丨驯鹿医疗丨燃石医学丨中肽生化丨鸿运华宁丨泰格医药丨易迪希丨希麦迪丨百奥赛图丨迪纳利丨青云瑞晶丨鼎丰生科资本丨中源协和丨维亚生物丨青松医药丨中科谱研丨长风药业丨艾欣达伟丨鼎康生物丨中晟全肽丨海步医药丨勤浩医药丨奥萨医药丨太美医疗科技丨生特瑞丨东富龙丨Cytiva丨优辰实验室丨苏桥生物丨君达合创丨澎立生物丨南京澳健丨南京科默丨东阳光丨亚盛医药丨杰克森实验室丨上海科州丨三优生物丨三迭纪丨泰诺麦博丨Cell Signaling Technology丨PPC佳生丨澳斯康丨先为达丨智享生物丨锐得麦丨宜明昂科丨明济生物丨英百瑞丨六合宁远丨天津天诚丨百拓生物丨星药科技丨亓上生物丨真实生物丨引光医药丨方达医药丨高博医疗集团丨赞荣医药丨国投创新丨药明生物丨康哲药业丨高特佳投资丨普瑞基准丨臻格生物丨微谱医药丨和玉资本 | 倚锋资本