批件、交易双爆发！罗氏皮下注射 HER2 单抗复方获批，君实、百济 PD-1 获批重磅新适应症…｜Insight 新药周报

2024-01-07

上市批准临床3期申请上市临床结果

据 Insight 数据库统计，本周（12 月 31 日—1 月 6 日）全球共有 44 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款申报上市，3 款申报上市，12 款获批临床，9 款申报临床。虽然间隔一个元旦假期，但本周是批件和交易频繁爆发的一周。下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 29 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 5 款获批上市，1 款申报上市，8 款获批临床，8 款申报临床。本周国内首次启动临床的 4 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）获批上市1、罗氏：皮下注射 HER2 单抗复方1 月 2 日，据 NMPA 官网显示，罗氏帕妥珠单抗曲妥珠单抗注射液（皮下注射）在国内获批上市（JXSS2200027）。来自：NMPA 官网Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase）皮下注射液是由帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与透明质酸酶构成的一种固定剂量组合，用于治疗早期和转移性 HER2 阳性乳腺癌 HER2 阳性乳腺癌患者。Phesgo 于 2020 年 6 月获 FDA 批准上市，同年 12 月，获 EMA 批准。此前，罗氏披露的一项 Phesgo III 期 FeDeriCa 试验（登记号：NCT03493854）结果显示，Phesgo 与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗疗效相当，安全性相似。与静脉输注帕妥珠+曲妥珠单抗相比，单次皮下注射 Phesgo 的给药速度快 90% 以上，极大缩短给药时间。Phesgo 为单剂量小瓶装，初始负荷剂量的给药时间约为 8 分钟，后续维持剂量的给药时间约为 5 分钟。与此相比，使用标准静脉注射方式连续输注一定剂量的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗给药时间约为 150 分钟，维持剂量的给药时间为 60-150 分钟。此外，罗氏曾做过的患者偏好试验显示，240 名患者接受辅助 Herceptin Hylecta 治疗、随后接受静脉曲妥珠单抗治疗，或者以相反顺序。结果显示，86% 的试验患者首选皮下方案。皮下注射制剂在给药时间、便捷性以及依从性方面有明显优势。皮下注射的给药方式有利于疾病管理，能够节省医疗资源和患者成本，Phesgo上市后的市场表现不错。2021 年销售额为 3.72亿美元；2022 年已达到 7.76 亿美元。2、恒瑞：降糖药复方制剂 HR200331 月 5 日，据 NMPA 官网显示，恒瑞恒格列净二甲双胍缓释片（HR20033）获批上市。来自：NMPA 官网恒格列净二甲双胍缓释片（HR20033）属于 2.3 类新复方药物，去年 5 月其双规格上市申请获 CDE 受理。这是恒瑞医药自主研发的钠-葡萄糖协同转运体 2（SGLT2）抑制剂恒格列净钠-葡萄糖协同转运体 2（SGLT2）抑制剂恒格列净与二甲双胍的固定剂量复方缓释制剂，通过两种不同作用机制达到降血糖作用。SGLT2 抑制剂通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收而降低血糖，是一类非胰岛素依赖性的降血糖药物，低血糖发生率较低。恒瑞的恒格列净是国产首个也是唯一一个获批上市的 SGLT2 抑制剂 1 类新药，不过目前国内小分子降糖药市场已被进口药及其仿制药占领，SGLT2 抑制剂竞争形势严峻。不过，缓释剂能够减少用药次数、简化降糖疗法，预期能够提高患者的治疗依从性。3、恒瑞：盐酸伊立替康脂质体注射液(II)1 月 5 日，据 NMPA 官网显示，恒瑞盐酸伊立替康脂质体注射液获批上市。来自：NMPA 官网去年 4 月，恒瑞宣布其研发的盐酸伊立替康脂质体注射液联合 5-FU/LV 二线治疗经吉西他滨治疗失败后局部晚期或转移性胰腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心 III 期临床研究（HR-IRI-APC），期中分析结果达到方案预设的优效标准。研究结果表明，盐酸伊立替康脂质体注射液联合 5-FU/LV 对比安慰剂联合 5-FU/LV 可显著延长患者总生存期（OS）。基于 III 期研究显著的有效性及安全性结果，恒瑞彼时已向 CDE 递交药品上市许可申请。盐酸伊立替康普通制剂临床应用中观察到严重的迟发性腹泻及中性粒细胞减少。此外，由于该药物非竞争性抑制胆碱酯酶，引发的乙酰胆碱能效应对消化道肿瘤患者的治疗影响较大。盐酸伊立替康脂质体注射液是恒瑞医药在现有市售盐酸伊立替康注射液及其冻干粉针剂的基础上，通过改变剂型开发出的一种可靶向分布于瘤体的新制剂。现有多项盐酸伊立替康脂质体注射液的临床研究正在进行，以进一步评估其在其他实体瘤中的抗肿瘤疗效。本次上市申请依据的临床试验 HR-IRI-APC 研究由中国人民解放军东部战区秦淮医疗区秦叔逵教授和上海交通大学附属仁济医院王理伟教授共同担任主要研究者，全国 62 家中心共同参与。研究共入组 298 例受试者，按照 1：1 随机分配至试验组和对照组（各 149 例），分别接受盐酸伊立替康脂质体联合 5-FU/LV 每 2 周给药 1 次的治疗，和模拟剂联合 5-FU/LV 每 2 周给药 1 次的治疗。主要研究终点为总生存期（OS）。次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、至治疗失败的时间（TTF）、客观缓解率（ORR）、CA19-9 肿瘤标志物反应变化、生命质量评分（QoL）和安全性。研究结果表明，盐酸伊立替康脂质体注射液联合 5-FU/LV 对比安慰剂联合 5-FU/LV 获得显著且具有临床意义的 OS 延长。胰腺癌恶性程度极高、预后极差，近年来发病率和死亡率在国内外均呈明显的上升趋势。2020 年全球癌症统计数据显示，全球新增胰腺癌病例约 49.58 万人，因胰腺癌死亡人数约为 46.60 万人。由于早期症状不典型，多数患者确诊时已发展至局部进展期或出现远处转移。晚期胰腺癌治疗相关研究进展缓慢，对于一线以吉西他滨为基础化疗方案治疗失败的患者，临床指南仍推荐二线使用以 5-FU 为基础的方案，但总体生存获益非常有限。晚期胰腺癌治疗存在巨大的未被满足的临床需求。在国内，2022 年 4 月首款盐酸伊立替康脂质体刚获批上市，来自施维雅制药；而在去年 10 月，石药集团已摘得国产首个盐酸伊立替康脂质体注射液。新剂型/新适应症获批上市1、罗氏：抗流感药物「玛巴洛沙韦」新剂型登场1 月 5 日，据 NMPA 官网显示，罗氏玛巴洛沙韦干混悬剂国内获批上市（受理号：JXHS2200111）。此前已于 2021 年 4 月在国内获批玛巴洛沙韦片剂剂型。来自：CDE 官网玛巴洛沙韦是一款抗流感新药，该药最初由日本药企盐野义开发。罗氏在 2016 年与盐野义达成了合作协议，共同负责该药在日本和台湾地区之外的研发工作，其中，罗氏拥有除日本和中国台湾以外地区的商业推广权利。玛巴洛沙韦全球流转情况来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）2018 年 2 月，玛巴洛沙韦片（商品名：Xofluza）率先在日本获批，用于治疗 A 型和 B 型流感病毒株感染所致流感；2018 年 10 月，又获 FDA 批准用于治疗年龄在 12 岁及以上人群的急性、单纯性流感；2021 年 4 月，获 NMPA 批准在中国上市，商品名为速福达。Xofluza 是一种具有全新的抗流感作用机制、单剂量口服药物，该药属于 Cap 依赖型核酸内切酶抑制剂，旨在抑制流感病毒中的 CAP 帽子结构依赖性内切核酸酶，而该酶对于流感病毒的复制必不可少。值得注意的是，该药是近 20 年来在美国首个获批的抗流感药物，是罗氏继达菲（奥司他韦）之后又一重磅抗流感药物。目前广泛使用的抗流感口服用药为神经氨酸酶抑制剂类抗病毒药物（奥司他韦），需要每日服用两次，连续服用 5 天。而全新作用机制的玛巴洛沙韦（Xofluza）可以直接抑制病毒复制，患者在全病程只需服用一次，就能在 24 小时内停止病毒排毒。此外，Xofluza 还可以针对禽流感病毒 H5N1 和 H7N9 的抗达菲（Tamiflu）抗性病毒株，快速杀灭病毒为可以及时阻止病毒传播，在 3 期临床的某些次要终点中，与达菲相比，甚至表现出更强的疗效，包括停止病毒释放和降低体内病毒水平的时间。而此次罗氏在国内获批上市的是玛巴洛沙韦干混悬剂。相比于片剂，口服混悬剂或可为儿童及吞咽困难的患者提供更方便的治疗。口服混悬剂于 2020 年 11 月获 FDA 批准上市。此前，罗氏披露的 III 期 MiniSTONE-2 研究数据表明玛巴洛沙韦口服混悬剂可有效缓解 1～12 岁流感儿童患者的症状。这是一项双盲、随机、多中心 III 期临床研究（登记号：NCT03629184），旨在评估玛巴洛沙韦口服混悬剂在 1-12 岁以下健康流感儿童中的安全性和有效性。该研究共纳入 173 名受试者，以 2:1 的比例随机分配接受单剂量口服巴洛沙韦或每天两次、持续 5 天口服奥司他韦。结果显示，玛巴洛沙韦口服混悬剂和奥司他韦组的不良反应发生率相当（46.1% vs 53.4%），且两组患者症状和体征缓解的中位时间也相当（138 小时 vs 150 小时）。此外，玛巴洛沙韦的耐受性良好，且未发现新的安全性信号。2、百济神州：PD-1 替雷利珠单抗 PD-1 替雷利珠单抗获批用于一线肝细胞癌1 月 2 日，据 NMPA 官网显示，百济百济替雷利珠单抗新适应症获批上市，用于治疗一线肝细胞癌（受理号：CXSS2200095）。来自：NMPA 官网替雷利珠单抗已获批 12 项适应症，去年 10 月申报了第 13 项适应症，联合依托泊苷和铂类化疗用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），当前仍处于审评中。来自：百济神州，CDE 官网，Insight 整理3、君实生物：PD-1 特瑞普利单抗 PD-1 特瑞普利单抗获批用于 NSCLC 围手术期治疗1 月 2 日，据 NMPA 官网显示，君实特瑞普利单抗新适应症获批上市，联合化疗围手术期治疗并单药作为辅助治疗后巩固治疗，用于可切除 III 期非小细胞肺癌的治疗（受理号：CXSS2300017）。去年 4 月该适应症的上市申请获受理，成为首个递交围手术期适应症上市申请的国产 PD-(L)1，开创了国内 NSCLC 围手术期免疫治疗新模式，让免疫治疗贯穿了术前新辅助至术后辅助以及巩固维持的治疗全过程。来自：NMPA 官网本次新适应症的上市申请基于 Neotorch 研究（登记号：NCT04158440），这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 III 期临床研究，由上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授担任主要研究者。2023 年 1 月，Neotorch 研究完成方案预设的期中分析，成为全球首个抗 PD-1 单抗用于 NSCLC 围手术期（涵盖新辅助和辅助治疗）治疗达到 EFS 阳性结果的 III 期临床研究。Neotorch 研究共纳入 404 例 III 期 NSCLC 患者，以 1:1 的比例被随机分配至特瑞普利单抗联合化疗组（n = 202）或安慰剂联合化疗组（n = 202），分别接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗术前 3 周期及术后 1 周期治疗（鳞癌患者化疗方案为紫杉类+铂类，非鳞癌患者化疗方案为培美曲塞+铂类），随后接受特瑞普利单抗或安慰剂巩固治疗 13 周期。截至 2022 年 11 月 30 日（中位随访时间 18.25 个月），结果显示：与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗用于 III 期可手术 NSCLC 患者围手术期治疗并在后续进行特瑞普利单抗单药巩固治疗，可显著延长患者 EFS（研究者评估的中位 EFS 分别为尚未成熟 vs 15.1 个月，P<0.0001），疾病复发、进展或死亡风险降低达 60%（HR = 0.40，95%CI：0.277-0.565，双侧 P<0.0001）。两组的 1 年 EFS 率和 2 年 EFS 率分别为 84.4% vs 57.0% 和 64.7% vs 38.7%。同时，经盲态独立中心病理（BIPR）评估，特瑞普利单抗联合化疗组的主要病理缓解（MPR）率和完全病理缓解（pCR）率方面均优于单纯化疗组，分别为 48.5% vs 8.4%（P＜0.0001）和 24.8% vs 1.0%（P＜0.0001）。特瑞普利单抗联合化疗组的总生存期（OS）也显示出明显的获益趋势。两组中位 OS 分别为未成熟 vs 30.4 个月（HR = 0.62，95% CI: 0.381-0.999）；1 年 OS 率和 2 年 OS 率分别为 94.4% vs 89.6% 和 81.2% vs 74.3%。患者将继续进行 OS 随访。值得注意的是，新辅助治疗后，相比安慰剂联合化疗组，特瑞普利单抗联合化疗组中有更高比例的患者接受了根治目的的手术（82.2% vs 73.3%），提示在化疗基础上联合特瑞普利单抗治疗为更多患者带来了根治性治疗的机会。安全性方面，两组治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率相似，未观察到新的安全性信号。这是特瑞普利单抗获批上市的第 7 个适应症，此外，另有 3 项适应症处于上市申请阶段，当前仍在审评中。来自：CDE 官网，Insight 整理4、BMS：白蛋白紫杉醇获批用于胰腺癌一线治疗1 月 5 日，百时美施贵宝宣布，原研肿瘤治疗药物 Abraxane®（注射用紫杉醇 [白蛋白结合型]，简称「白蛋白紫杉醇」，凯素®）获得 NMPA 批准，适用于联合吉西他滨作为转移性胰腺癌的一线治疗。Abraxane 是白蛋白紫杉醇的原研产品，也是目前唯一经 III 期临床研究证实，可显著改善胰腺癌患者生存的白蛋白紫杉醇产品。胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，世界卫生组织统计数据显示，2020 年中国年死亡患者数约为 12.19 万例，位居所有癌症前列，被称为「癌中之王」。由于症状隐匿，大量患者发现时已处于疾病晚期乃至发生远处转移、无法手术，生存期极为有限。当前，白蛋白紫杉醇是全球各大权威指南推荐的转移性胰腺癌一线标准治疗药物，不仅疗效与安全性特征明确，而且给药前无需预处理，较为简便；加之其原研产品的生存获益得到大型 III 期随机对照研究确证和中国桥接 II 期验证，相信此次原研白蛋白紫杉醇的获批，将切实助力中国胰腺癌临床的规范化诊疗开展。Abraxane 此次在中国的获批基于多项临床研究的结果。一项全球大型随机对照 III 期研究 MPACT2 共纳入 861 名既往未接受过化疗的转移性胰腺癌患者，随机接受 Abraxane 联合吉西他滨或单用吉西他滨治疗；研究结果显示，Abraxane 联合方案可显著延长患者中位总生存期（OS）达 8.5 个月（对照组 6.7 个月，HR 0.72, P<0.001），降低 28% 的死亡风险；此外，Abraxane 联合方案的客观应答率（ORR）是对照组的 3 倍以上（分别为 23% 和 7%），中位无进展生存期（PFS）可显著改善至对照组的近 1.5 倍（5.5 个月 vs. 3.7 个月，HR 0.69, P<0.001）。另一项在中国开展的多中心 II 期临床研究 PANC-0013 的结果显示，接受 Abraxane 联合吉西他滨治疗的转移性胰腺癌一线治疗中国患者 ORR 可达 35%。在上述两项研究中，Abraxane 联合方案的整体耐受性良好，安全性特征与已知的白蛋白紫杉醇和吉西他滨安全性特征总体一致，未观察到新的安全性信号。基于 Abraxane 方案在 III 期临床研究中表现出的疗效，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案得到了全球各大胰腺癌权威诊疗指南的推荐：中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌诊疗指南将该方案列为转移性胰腺癌一线治疗的 I 级推荐方案（1A 类证据）；美国国家综合癌症网络（NCCN）胰腺癌临床实践指南也将该方案列为晚期或转移性胰腺癌一线治疗的首选方案（1 类推荐）。除了胰腺癌适应症，Abraxane 此前已在中国获批适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后 6 个月内复发的乳腺癌（除非有临床禁忌症，既往化疗中应包含一种蒽环类抗癌药）。Abraxane®是全球首款注射用紫杉醇 [白蛋白结合型] 产品（即原研产品），其创新性地通过将紫杉醇这一天然抗肿瘤成分，以纳米技术结合人血白蛋白，形成纳米微粒，大大提高了药物在血液中的溶解度，从而避免了助溶剂的使用，使患者在用药前无需给予抗过敏预处理，且仅需 30 分钟即可完成输注，无需特殊材质管路和精密输液器。基于疗效和临床应用层面的优势，Abraxane 自问世以来便在全球多个瘤种的临床治疗中被长期广泛应用。新适应症申报上市1、康方生物：PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利申报一线胃癌适应症1 月 5 日，据 CDE 官网显示，康方 PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利单抗新适应症报上市（受理号：CXSS2400003），根据康方新闻稿，适应症为联合 XELOX 化疗方案（奥沙利铂和卡培他滨）一线治疗不可手术切除的局部晚期、复发或转移性胃或胃食管结合部 (G / GEJ) 腺癌。去年 11 月 7 日，康方生物宣布，卡度尼利联合奥沙利铂和卡培他滨 (XELOX) 对比安慰剂联合 XELOX 作为一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）的有效性与安全性的随机、双盲、多中心、III 期临床研究（AK104-302）在期中分析中达到主要研究终点。彼时，独立数据监察委员会（IDMC）建议基于期中分析结果提前提交卡度尼利该适应症的新药上市申请。AK104-302 研究是全球首个 PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的 III 期临床研究，主要研究终点为比较卡度尼利联合 XELOX 方案与安慰剂联合 XELOX 方案在意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS）。ITT 人群中，PD-L1 CPS＜5 的患者占比约 60%，与真实世界中比例相当。本研究结果将在未来的国际学术会议/学术期刊上予以发表。独立数据监察委员会（IDMC）进行的期中分析显示：卡度尼利联合化疗对比安慰剂联合化疗显著延长了全人群（无论 PD-L1 表达）患者的总生存期（OS），达到预设的优效性标准，安全性特征与既往报道的卡度尼利相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。卡度尼利联合化疗显著降低全人群的死亡风险，包括 PD-L1 CPS≥5 人群和 PD-L1 CPS＜5 人群，且各人群试验组和对照组间风险比（Hazard Ratio, HR）优于相关 PD-1 联合化疗联合疗法的已披露数据。卡度尼利联合化疗在 PD-L1 CPS＜5 人群中同样取得了优异的 OS 数据，显示卡度尼利联合化疗对于 PD-1 单抗联合化疗响应不佳的PD-L1 低表达及阴性人群的治疗同样高效，很好地延续了此前 II 期研究的优异表现。胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织 (WHO) 下属的国际癌症研究机构 (IARC) 发佈的最新数据显示，2020 年全球胃癌新发病例超过 109 万，中国胃癌新发病例约 50 万，大多数病人发现时已是进展期。卡度尼利该适应症将进一步为胃癌患者（无论 PD -L1 表达）带来新的治疗选择。卡度尼利于 2022 年 6 月获得 NMPA 批准，用于治疗二/三线晚期宫颈癌。不过，现在已经进军一线疗法，同样在去年 11 月，一线宫颈癌 III 期研究达到 PFS 主要终点。详见 Insight 往期报道>>>一线宫颈癌！康方生物「卡度尼利单抗」III 期研究达到 PFS 主要终点此外，卡度尼利用于高复发风险肝细胞癌根治术后辅助治疗的注册性 III 期临床研究以及卡度尼利联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗 PD-L1 阴性 NSCLC 的注册性 III 期研究正在高效开展中。2、药明巨诺：瑞基奥仑赛申报套细胞淋巴瘤适应症，此前以纳入优先审评1 月 4 日，据 CDE 官网显示，药明巨诺 CD19 靶向 CAR-T 细胞疗法瑞基奥仑赛新适应症报上市（受理号：CXSS2400002）。去年 11 月已有新适应症纳入优先审评，用于治疗成人复发或难治性套细胞淋巴瘤。推测即为该适应症。来自：CDE 官网瑞基奥仑赛此前已获批 2 项适应症：2021 年 9 月，获批治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤（r/r LBCL）；2022 年 10 月，获批治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或 24 个月内复发的滤泡性淋巴瘤（r/r FL）；此次针对适应症推测为复发/难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）。药明巨诺在 2022 ASH 年会上公布了瑞基奥仑赛针对该适应症的 II 期临床数据结果。该研究中纳入的 r/r MCL 患者此前已接受了至少二线治疗（靶向 CD20 抗体、蒽环类药物或苯达莫司汀以及 BTK 抑制剂）。结果显示，随访时间 3 个月，在 11 例疗效可评估的患者中，8 例患者获得了部分或完全缓解（ORR 为 72.7%），6 例患者获得了 CR（CRR 为 54.5%），患者最佳 ORR 为 81.8%，最佳 CRR 为 54.5%；安全性方面，≥ 3 级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率较低。2023 ASH 年会上更新了相应数据结果显示，在 42 例疗效可评估的患者中，最佳 ORR 为 78.57%；最佳 CRR 为 66.67%。NCT04718883 试验结果@2023 ASH 来自：Insight 数据库网页版在血液瘤之外，药明巨诺已开始布局市场更加广阔的自身免疫领域。目前正在国内开展瑞基奥仑赛用于治疗系统性红斑狼疮的临床试验（登记号：NCT05765006），目标入组 24 人，去年 2 月已完成首例受试者的入组工作。3、智翔金泰：IL-17 单抗赛立奇单抗 IL-17 单抗赛立奇单抗申报新适应症1 月 4 日，据 CDE 官网显示，智翔金泰在研的赛立奇单抗新适应症报上市（受理号：CXSS2400001），针对放射学阳性中轴型脊柱关节炎（强直性脊柱关节炎）。赛立奇单抗（Xeligekimab，GR1501）是由智翔金泰研发的一款重组全人源抗 IL-17A 单克隆抗体 IL-17A 单克隆抗体，可选择性地与 IL-17A 结合，抑制 IL-17RA 的下游信号传导，抑制 IL-17A 诱导的炎性反应。2018 年 5 月，赛立奇单抗在国内首次获批临床，同年 7 月首次启动临床，并于去年 3 月首个上市申请获 NMPA 受理，针对中、重度斑块状银屑病，成为国产企业首个提交新药上市申请的 IL-17 单抗，当前正在审评中（受理号：CXSS2300015）。此后于近日申报新适应症。赛立奇单抗此前已启动了两项 III 期临床试验，分别针对斑块状银屑病以及强直性脊柱炎，且均已完成所有受试者的招募工作。除这两项适应症外，赛立奇单抗还正被开发用于治疗狼疮性肾炎等。在国内，据 Insight 数据库显示，已批准上市 3 款靶向 IL-17 单特异性抗体，不过均为进口产品，包括诺华公司的司库奇尤单抗，礼来的依奇珠单抗，以及阿斯利康康布罗利尤单抗。而处于上市申请阶段的，除赛立奇单抗外，另有恒瑞恒瑞夫那奇珠单抗以及优时比比吉利珠单抗。国内处于申报上市以及获批上市阶段 IL-17 单抗来自：Insight 数据库网页版批准临床第一三共/默沙东：CDH6 ADC 国内获批临床1 月 2 日，据 CDE 官网显示，第一三共/默沙东的 CDH6 ADC 药物 R-Dxd（DS-6000 DS-6000/Raludotatug deruxtecan）国内首次获批临床。2022 ASCO 会上公布的 I 期临床试验中期分析数据表明，R-DXd 在晚期肾细胞癌、卵巢癌患者中初步显示出良好的疗效。其中，单药治疗晚期卵巢癌患者的最新结果将在 2023 ESMO 大会上公布（摘要号：745MO），结果显示，安全性可控且取得一定的临床疗效：在 42 名卵巢癌患者中，接受 4.8 mg/kg（n=7）、6.4 mg/kg（n=20）以及 8.0 mg/kg（n=15） R-Dxd 治疗 ORR 分别为 67%、33% 以及 31%。NCT04707248 试验结果 @2023 ESMO来自：Insight 数据库网页版2023 年 10 月 19 日，默沙东与第一三共就后者的 HER3-DXd HER3-DXd、I-DXd 以及 R-Dxd 3 款 Dxd-ADC 候选药物达成全球开发和商业化协议。其中，在 45 亿美元的预付款中，默沙东一次性付清了 I-DXd 的 15 亿美元预付款，为 HER3-DXd HER3-DXd 和 R-DXd 则预先支付了 7.5 亿美元，另有 7.5 亿美元分别在 12/24 个月后支付，默沙东可能选择退出对这两款 ADC 的合作，并选择不支付这两笔 7.5 亿美元的持续付款。来自：第一三共官网资料目前，全球包括 R-DXd 在内仅有 4 款 CDH6 ADC 在研，且诺华/MorphoSys 的 HKT288 已处于非积极状态。另外两款在研的同靶点 ADC 分别为：普众发现/昂阔医药的 CUSP06 和博奥信/ImmunoGen 的 BSI-709。申报临床信达生物：B7-H3 ADC IBI1291 月 3 日，据 CDE 官网显示，信达 B7-H3 ADC IBI129 首次在国内申报临床（受理号：CXSL2400006）。从全球来看，去年 8 月信达就在 ClinicalTrials.gov 上登记启动了一项 I/II 期临床试验，试验地区为奥地利（登记号：NCT05991349），其中，I 期临床计划入组 22-180 例患者，II 期临床部分计划入组约 182 例患者；并预计于 2024 年 11 月初步完成。来自：ClinicalTrials.gov 官网与 PD-L1（B7-H1）一样，B7-H3 也是 B7 家族重要的免疫调节蛋白，广泛表达于多种人类恶性肿瘤中，除了乳腺癌、肝癌和肺癌等拥有巨大市场潜力的疾病以外，还包括子宫内膜癌、胆管癌、结肠癌和卵巢癌等，已成为新兴的免疫治疗靶点。目前，大多数靶向治疗将 B7-H3 视为肿瘤中 T 细胞介导免疫应答的负调节因子，特异性阻断 B7-H3 可提供类似于抗 CTLA-4 单克隆抗体治疗的新靶向治疗。当前国内外药企也纷纷下场布局 B7-H3 ADC 。据 Insight 数据库显示，全球进入临床阶段的仅有 10 款，进展最快的是 MacroGenics 的 vobramitamab duocarmazine 处于 II/III 期临床阶段，翰森制药 HS-20093 HS-20093 以及第一三共 Ifinatamab deruxtecan 紧随其后，正在开展 II 期临床试验。在国产企业中，布局企业还包括百奥泰等。全球进入临床阶段靶向 B7-H3 ADC来自：Insight 数据库网页版境外创新药进展境外部分，本周共有 21 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，3 款申请上市，4 款启动临床，8 款获批临床。批准上市辉瑞：血友病基因疗法赢得全球首批本周，辉瑞宣布其基因疗法 Beqvez（fidanacogene elaparvovec）已获加拿大卫生部（Health Canada）批准上市，用于治疗体内不带有靶向腺相关病毒（AAV）血清型 Rh74 亚型中和抗体的 18 岁或以上中重度至重度血友病 B 成人患者。同时，该药在欧洲和美国也已经在上市审评中，FDA 给出的 PDUFA 决定日期在 2024 年 Q2。Beqvez 的获批是主要基于 III 期临床试验 BENEGENE-2 的结果，该试验旨在评估 Beqvez 治疗中重度至重度血友病 B（定义为凝血因子 Ⅸ 循环活性 ≤2%）成年男性受试者（18-65 岁）的疗效和安全性，共 45 名患者入组。结果显示，BENEGENE-2 研究达到了主要终点，相较于 FIX 预防性治疗方案，患者的总出血事件的年化出血率（ABR）达到非劣效性与优效性，患者 ABR 降低了 71%，年化凝血因子输注率降低了 92%。申报上市威凯尔医药：已向美国 FDA 递交抗血栓新药 NDA 申请1 月 3 日，江苏威凯尔医药科技有限公司宣布成功向美国 FDA 提交维卡格雷胶囊用于治疗冠心病 ACS、缺血性脑卒中以及确诊外周动脉性疾病等血栓性心脑血管疾病的新药上市申请（NDA）。这是江苏威凯尔创新药管线中的首个新药上市申请，具有里程碑意义。本次 NDA 提交是建立在公司与 FDA 持续沟通的基础上，同时强有力的非临床研究数据以及在中美开展的多个临床研究为此次申报提供了重要支撑。维卡格雷属于新一代口服 P2Y12 受体拮抗剂，是江苏威凯尔基于「以差异化解决未满足临床需求」理念的代表性成果之一，其在体内代谢生成的活性代谢物可有效抑制血小板的活化聚集，同时有望解决「氯吡格雷抵抗」问题。此次正式提交 NDA，是江苏威凯尔多年创新和努力的结果，一旦获批，维卡格雷将有望为美国约 2760 万冠心病和中风患者提供一种新的治疗选择。维卡格雷是江苏威凯尔与中国药科大学的产学研合作项目，江苏威凯尔拥有该项目的全部权益。项目早期研发工作在美国化学会 ACS 旗下期刊 JMC 上全文发表，并被 Nature 旗下刊物《SciBX》亮点推荐。维卡格雷已先后获得包括「十二五」「十三五」国家重大新药创制科技重大专项、「科技部科技型中小企业技术创新基金」「江苏省科技型中小企业技术创新资金项目」在内的多项基金支持。维卡格雷作为新型抗血栓药物，基于巧妙的结构设计，对比现有临床药物具有以下四大核心优势：首先，维卡格雷通过肠道酯酶完成关键活性代谢步骤，突破性避免了氯吡格雷强依赖肝药酶 CYP2C19 的代谢途径，临床上有望克服因 CYP2C19 不同基因型（*1，*2，*3 位点突变）导致的「氯吡格雷抵抗」问题，同时根据快代谢（*17 位点突变）人群的临床桥接数据提示，维卡格雷有望能够缓解氯吡格雷过度代谢导致高血小板抑制引起的高出血风险问题；其次，维卡格雷的有效活性代谢物与氯吡格雷一致，有望保留氯吡格雷的安全性优势，避免同类其它产品的高出血风险问题，更有望缓解老年用药人群普遍担心的出血顾虑；维卡格雷独特的代谢途径，可有效避免氯吡格雷与瑞格列奈等药物联用时常见的药物-药物不良相互作用，有效解决老年患者的合并用药问题；维卡格雷避免了氯吡格雷首步无效代谢的问题，起效剂量更低，仅为氯吡格雷的十二分之一，意味着与剂量相关的副作用进一步降低，是一款疗效更稳定、安全风险更可控的新型抗血栓药物。重磅交易1、诺华宣布收购信瑞诺医药1 月 5 日，诺华宣布就收购信瑞诺医药达成协议，为其加强在肾脏疾病领域的布局迈出坚实一步。信瑞诺医药是一家专注于肾脏疾病及相关治疗领域的临床阶段中国生物技术公司，成立于 2021 年，是 Chinook 与数家生命科学投资者共同设立的一家合资公司。诺华于 2023 年 8 月收购了 Chinook，因而持有该合资公司的部分股权。根据此项协议，诺华将收购信瑞诺医药的其余股份。交易完成后，信瑞诺医药将整体整合入诺华中国。此次收购有望扩大诺华在中国的肾病产品组合，丰富未来产品线，以更好地满足国内肾病患者的治疗需求。诺华公司中国区总裁兼董事总经理张颖表示：「此项协议的达成与诺华的战略完全契合，即聚焦四大核心治疗领域的创新药物，包括心血管、肾脏及代谢，免疫，神经科学和肿瘤。中国有大量肾病患者，不少患者病情发展迅速，而面临的治疗选择却很有限。在整合之后，诺华将凭借成熟的药品开发和商业化经验，加快信瑞诺医药在研产品线的商业化上市，为有需要的肾病患者改善健康、延长生命。」诺华于 2023 年 8 月宣布完成对 Chinook Therapeutics 的收购，该公司总部位于华盛顿州西雅图市，是一家专注于肾脏疾病精准治疗药物的研究、开发和商业化的生物制药公司。信瑞诺医药的核心资产包括两款处于临床开发阶段的药物，即 atrasentan 及 zigakibart（BION-1301），均用于治疗 IgA 肾病。IgA 肾病是一种进展性肾脏疾病，主要影响年轻人，目前针对性的治疗方案较有限。信瑞诺医药拥有这两项资产在中国和亚洲地区的独家开发和商业化的权利。Atrasentan 是一种口服内皮素受体拮抗剂（ERA）。2023 年 10 月 30 日，诺华宣布了正在进行的 atrasentan 关键 III 期 ALIGN 研究（NCT04573478）中期分析的积极顶线结果，该研究在为期 36 周的中期分析中达到了主要研究终点。诺华计划基于蛋白尿中期终点分析的结果，于 2024 年在美国寻求加速审批的机会。Zigakibart（BION-1301）是一种皮下给药的抗 APRIL 单克隆抗体，已于 2023 年第三季度进入 IgA 肾病 III 期临床研究。慢性肾脏病在中国成年人口中的患病率高达 10.8%，有近 1.2 亿患者。其中，IgA 肾病是最常见的肾小球肾炎，且亚洲人群患病率明显高于欧美人群。我国目前确诊的 IgA 肾病的患者估计约在百万。目前，患者主要通过常规的肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂以及皮质类固醇或免疫抑制剂进行治疗，然而效果并不理想。大量患者在确诊后的 10 至 20 年内仍会发展为终末期肾病（ESRD），需要进行透析或肾移植。目前，针对 IgA 肾病的治疗，中国仍有着巨大的尚未满足的临床需求。2、罗氏：超 10 亿美元引进宜联生物 c-MET MET ADC1 月 2 日，宜联生物宣布，已将其在研 c-MET ADC YL211 MET ADC YL211 以超 10 亿美元授权给罗氏。根据协议条款，罗氏将获得宜联生物 YL211 项目在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权益。宜联生物将与罗氏中国创新中心（CICoR）共同合作推动 YL211 项目进入临床 I 期试验阶段，并交由罗氏负责后续全球范围内进一步开发和商业化工作。罗氏将向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款 5000 万美元，另外还有近 10 亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度特许权使用费。YL211 是特异性靶向间质表皮转化因子（c-MET）的下一代抗体偶联药物。c-MET 为受体酪氨酸激酶（RTK）家族的成员之一，与肿瘤的形成、侵袭性生长和转移密切相关，是治疗上皮间质转化的关键靶点。尽管包括 ADC 在内的多种 c-MET 靶向疗法对实体瘤患者已显示出疗效，但在全球范围内仍存在为患者提供更优治疗选择的机会，以解决巨大的未满足的医疗需求。YL211 目前处于临床申报阶段，采用了宜联生物新一代 TMALIN® ADC 平台技术，并配合以高特异性的 c-MET 抗体。YL211 已在多种临床前肿瘤模型及安全性评价实验中展现出极具潜力的疗效及安全性。当前，据 Insight 数据库显示，全球仅有 10 款 c-MET ADC MET ADC 进入临床阶段，布局企业涉及艾伯维、荣昌生物、再生元等。其中，艾伯维 Telisotuzumab Vedotin 进展最快，正在开展两项 III 期临床试验，均针对 NSCLC。宜联生物拥有 Tumor Microenvironment Activable LINker-payload （TMALIN®）新型抗体偶联药物平台技术，可利用肿瘤微环境和溶酶体在胞外胞内实现双重裂解机制，兼具高水溶性、高均一性、高体内外稳定性以及肿瘤组织富集特性。已在多个体内药效模型与安全性评价实验中，展现出相比于现有 ADC 技术更宽的药物治疗窗。目前已有多款基于该平台的 ADC 产品进入临床试验阶段。这并非是宜联生物 ADC 首次出海，去年 10 月，已将 HER3 ADC 超 10 亿美元授权 BioNTech。详见 Insight 往期报道>>>HER3 ADC ：宜联生物超 10 亿美元授权 BioNTech，恒瑞即将亮相 2023 ESMO近年来 ADC 领域频发重磅对外授权。当前，据 Insight 数据库显示，近三年已有 25 个 ADC 新药 License out 交易事件，涉及 Claudin 18.2、TROP2、HER2、HER3 等靶点。近三年 24 个 ADC 新药 License out 交易事件数据来自 Insight 数据库（人工整理，如有纰漏请指正）3、阿斯利康：超 5.4 亿美元引进安锐生物 EGFR L858R 变构抑制剂1 月 2 日，安锐生物宣布与阿斯利康达成独家选择权和全球许可协议，针对表皮生长因子开发并商业化前期 EGFR（EGFR）L858R 突变的新型变体架构，作为治疗晚期 EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的潜在新疗法。根据阿协议条款阿斯利康将获得一款新型 EGFR L858R 变构原型的独家授权，用于全球开发和商业化；安锐生物将获得高达 4000 万美元的预付款和近期付款，此外基于合作项目取得的研发里程碑和商业化里程碑，安锐生物可以获得超过 5 亿美元的额外资助以及全球净销售额的分级授权使用费。安锐生物联合创始人兼首席科学官李昉博士表示，安锐生物的 EGFR L858R 变构旨在解决当前 EGFR 补充的作用性问题，并具有在联合用药时增强其治疗的潜力安锐生物选择该领域的全球领军者阿斯利康作为本项目的合作方，对未来顺利推进其 EGFR 突变架构已进入临床，并探索与 EGFR 其他分子（如奥希替尼 Tagrisso））的潜在组合相关应用前景十分看好。4、勃林格殷格翰：超 20 亿美元引进瑞博生物 NASH siRNA 疗法1 月 3 日，勃林格殷格翰携手苏州瑞博生物技术股份有限公司及瑞博国际研发中心（统称「瑞博」）宣布，将共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法。根据双方合作条款，瑞博除了将收到一笔预付款外，在此次多靶点合作项目中，瑞博将有权获得基于开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成，总交易金额超过 20 亿美元。这一合作将瑞博在 siRNA 药物领域早期研究和临床开发的领先经验与勃林格殷格翰致力于改善心血管、肾脏和代谢疾病（CRM）患者生活质量的承诺紧密结合在一起。据估计全球有超过 4.4 亿人患有 NASH，这是一种由肝脏脂肪蓄积引发的炎症性肝病。随着时间的推移，NASH 会导致肝纤维化和组织瘢痕化，很多患者还会进一步出现肝硬化及相关严重并发症，包括肝衰竭或肝癌。目前尚无获批用于治疗 NASH 的药物，NASH 患者迫切需要有效治疗的新选择，防止 NASH 进展并维持和恢复肝功能。利用瑞博领先的 RIBO-GalSTARTM 技术平台能够特异性靶向肝细胞中的致病基因，选择性抑制其 mRNA，从而开发小核酸（RNAi）疗法。小核酸疗法有望靶向传统药物分子无法成药的靶点，达到治疗相应疾病的目标。5、安锐生物 CDK2 抑制剂授权美国 Avenzo1 月 4 日，安锐生物宣布将其 CDK2 抑制剂授权给美国 Avenzo。对于安锐生物来说，这并非是首次新药出海，就在本周二，以总金额超 5 亿美元将 EGFR L858R 变构抑制剂授权阿斯利康，一时引起业内关注。而对于本次合作，Avenzo 将获得安锐生物自主研发的一款潜在同类最佳的细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）选择性抑制剂 ARTS-021（Avenzo 代码 AVZO-021）全球（除大中华区）开发和商业化权益，以及一个将于 2025 年初提交 IND 的临床前项目的独家选择权。根据协议条款，安锐生物将获得 4000 万美元的首付款，额外研发里程碑和商业化里程碑的付款，以及销售额的分级特许权使用费，两个项目的潜在付款总额将会超过 10 亿美元。CDK2 因其在 CCNE1 扩增型癌症和 CDK4/6 抑制剂耐药型乳腺癌中表现出治疗潜力而成为具有广阔市场前景的靶点。安锐生物自主研发的 ARTS-021 在临床前研究中显示高度激酶选择性、良好药代动力学特性和潜在的最佳临床前药效。ARTS-021 对 CDK2 表现出纳摩尔级的抑制活性，并保留对其他 CDK 蛋白特别是 CDK1 这一毒性关键驱动因素的高选择性。在体内异种移植模型实验中，无论是单独使用还是与 CDK4/6 抑制剂联合使用，ARTS-021 均表现出显著疗效。ARTS-021 目前正在美国多中心进行 I 期临床试验，用于治疗 HR+/HER2-转移性乳腺癌 HER2-转移性乳腺癌和其他晚期实体瘤。安锐生物于 2023 年 10 月在第 35 届国际分子靶向与癌症治疗大会（EORTC-NCI-AACR conference）上披露临床前研究数据。据 Insight 数据库显示，全球仅有 6 款 CDK2 抑制剂进入临床阶段，其中就包括安锐生物的 ARTS-021，是国产企业布局的领头者之一。此外，百济去年 11 月以交易潜在总额 13.3 亿美元引进的 CDK2 抑制剂当前仍处于临床前阶段。全球进入临床阶段的 CDK2 抑制剂来自：Insight 数据库网页版当前，CDK4/6 抑制剂的全球市场无疑已经由辉瑞、礼来、诺华三巨头把控，2022 年度，3 款 CDK4/6 抑制剂中 2 款都进入了药品销售额 TOP 100 行列，合计销售额已经达到 88 亿美元，且仍在继续攀升，预计峰值销售额将达到 180 亿美元之高。不过，其竞争无疑也是惨烈的，这意味着，无论作为新入局者，还是原本就深耕于此的老牌王者，都需要着眼于下一代药物，抓住新的增长点。而 CDK2 抑制剂或许成为突破口之一。封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！