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第五十五期｜全球药物研发进展一周速递

2023-11-06

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临床结果临床2期临床3期

“全球药物研发进展一周速递”精选本周新药研发领域最新动态，新药研发进展、竞争格局、前沿技术等信息一文速览。药物研发进展1.信达生物GLP-1R/GCGR双激动剂9mg治疗48周减重18.6%10 月 30 日，信达生物宣布，GLP-1R/GCGR 双重激动剂玛仕度肽 GCGR 双重激动剂玛仕度肽 (研发代号：IBI362）高剂量 9 mg 在中国肥胖受试者中的 II 期临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04904913）继 24 周主要研究终点达成后，完成 48 周治疗期。结果显示：玛仕度肽 9 mg 48 周相较安慰剂体重降幅达 18.6%，体重下降超过 15%/20% 的受试者比例相较 24 周显著增加。信达计划将于 2023 年底启动玛仕度肽 9 mg 在中国肥胖受试者中的 III 期临床研究。这是一项在基线平均体重指数（BMI）34.3 kg/m2 的中国肥胖受试者中开展的评估玛仕度肽 9 mg 疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床研究，共纳入 80 例受试者，按 3：1 的比例随机接受每周一次玛仕度肽 9 mg 或安慰剂治疗。研究的主要终点是治疗 24 周后与安慰剂相比受试者体重相对基线的百分比变化，随后作为一项延伸性研究，自愿继续接受治疗的受试者将延长治疗至 48 周。玛仕度肽 9 mg 在治疗 48 周后，达到相较于安慰剂 18.6% 的强劲减重疗效，这一效果完全可以媲美代谢手术；同时，这也是目前 GLP-1 类药物在中国肥胖人群中，所达到的相较安慰剂的最高减重幅度。信达表示将于今年底启动玛仕度肽 9 mg 在中国肥胖受试者中的 III 期研究，这也将是玛仕度肽的第 4 项 III 期注册临床。玛仕度肽是信达与礼来共同开发的新药，协议于 2019 年 8 月签订。当前，该药已经在 2 型糖尿病和肥胖症领域双线布局，均推进到 3 期临床；还获批临床用于 NASH，即将对 NASH 启动相应研究。2.基石药业/辉瑞舒格利单抗新适应症获批，首个治疗R/R ENKTL10月30日，辉瑞公司宣布，PD-L1单抗舒格利单抗 PD-L1单抗舒格利单抗的第3个适应症获国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，单药用于治疗复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）成人患者。作为全球首个治疗R/R ENKTL的PD-L1单抗，舒格利单抗将改变R/R ENKTL领域尚无标准治疗方法的临床困境。自2021年底起，舒格利单抗已在国内获批两项针对非小细胞肺癌领域的适应症。此次获批是基于GEMSTONE-201研究的结果，该研究旨在评估舒格利单抗作为单药治疗成人R/R ENKTL患者的有效性和安全性。淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤，每年发病人数约为10.15万，死亡人数为4.7万。结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）属于成熟T和NK细胞淋巴瘤的一个亚型，亚洲人群的发病率显著高于欧洲及北美。在中国，ENKTL发病率约占所有淋巴瘤亚型的6%、成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤的28%。随着含门冬酰胺酶为基础的化疗方案成为ENKTL一线治疗的主流选择后，患者临床疗效得到一定提升，但约有50%的患者在5年内会进入难治或复发阶段，R/R ENKTL患者中位生存期仅6个月左右，1年生存率通常不足20%，目前这类患者暂无标准治疗方案。3.艾力斯艾力斯伏美替尼获FDA突破性疗法认定10月30日，艾力斯发布公告，称其海外合作伙伴ArriVent Biopharma于近日获得FDA授予伏美替尼片用于治疗先前未接受过治疗、局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）且伴有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20号插入突变患者的突破性疗法认定。这是继伏美替尼适用于EGFR 20号外显子插入突变NSCLC二线治疗适应症于2022年4月获得CDE“突破性治疗品种”认定资格后又一重大进展。伏美替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），为艾力斯自主研发的1类新药。凭着伏美替尼一款核心产品，艾力斯今年前三季度营收13.48亿元，同比增长160%。基于伏美替尼“脑转强效、疗效优异、安全性佳、治疗窗宽”差异化的竞争优势，艾力斯与ArriVent于2021年7月就伏美替尼在海外市场的开发及商业化达成整体合作，并高效启动了伏美替尼对比含铂化疗一线治疗EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性的国际、III期、随机、多中心、开放标签研究。该项研究中国境内临床研究由艾力斯实施，境外临床研究由合作伙伴ArriVent实施，境内开展的临床研究IND已于2023年4月获得批准，境外开展的临床研究已在美国、日本、韩国、英国、法国等多个国家获批进入临床阶段，并于2023年上半年完成海外首例患者入组。2023年9月，艾力斯在2023 WCLC会议上以口头报告的形式发布了伏美替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变局部晚期或转移性NSCLC的FAVOUR研究的初步疗效与安全性的中期分析结果。4.皮下注射抗PD-L1单抗恩沃利单抗注射液 PD-L1单抗恩沃利单抗注射液在美国获批3期临床10月30日，康宁杰瑞与思路迪医药（3D Medicines）共同宣布，皮下注射抗PD-L1抗体恩维达（恩沃利单抗注射液）PD-L1抗体恩维达（恩沃利单抗注射液）联合多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂仑伐替尼多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂仑伐替尼对比卡铂-紫杉醇化疗用于一线治疗错配修复完整（pMMR）晚期或复发性子宫内膜癌患者的3期临床研究（KN035-US-004）获得美国FDA的新药临床试验（IND）同意。恩沃利单抗注射液由康宁杰瑞自主研发，2016年起与思路迪医药共同开发，2020年3月，康宁杰瑞、思路迪医药、先声药业三方达成战略合作，康宁杰瑞作为原研方负责生产和质量，思路迪医药负责肿瘤领域的临床开发，先声药业负责产品在中国大陆的独家商业推广。公开资料显示，基于其独特设计，恩沃利单抗在有效性、安全性、便利性、依从性方面具有优势，患者无需进行静脉滴注。2021年11月，恩沃利单抗在中国率先获批上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。本次恩沃利单抗获批的是一项多地区、多中心、随机、开放的3期临床研究，旨在比较恩沃利单抗联合仑伐替尼与卡铂-紫杉醇作为pMMR晚期或复发性子宫内膜癌受试者一线治疗的疗效和安全性。此前，恩沃利单抗已于美国分别获得治疗晚期胆道癌及治疗软组织肉瘤的2项孤儿药资格，并完成了针对晚期实体瘤患者的1期临床研究，及针对错配修复功能缺陷（dMMR）患者的2期临床研究的IND批准。5.绿叶制药阿尔茨海默病疗法利斯的明改良贴剂LY03013在中国获批上市10月31日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，绿叶制药以注册分类5.1类申报的利斯的明透皮贴剂（一周两次）的上市申请已获得批准。根据绿叶制药早先新闻稿，这是一款一周两次、经皮肤给药的利斯的明改良贴剂（研发代号LY03013），本次获批用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的症状。LY03013通过给药途径创新，由绿叶制药德国子公司Luye Pharma的透皮释药技术平台自主研发，已在欧洲多国获得上市许可。阿尔茨海默病是一种不可逆的神经退行性疾病，会导致患者记忆力和其他认知方面的进行性衰退。公开数据显示，与阿尔茨海默病相关的痴呆症是最常见的痴呆症类型，占所有痴呆症患者的60%~80%。利斯的明是胆碱酯酶抑制剂类药物，临床用于治疗与阿尔茨海默病相关的轻、中度痴呆症。该类药物可通过增加大脑中某些天然物质的数量，并放大神经细胞之间的沟通通道来改善记忆和思维等认知功能，而神经细胞在轻度至中度阿尔茨海默病患者中的活性较弱。目前，该药物在临床应用中以口服制剂和贴剂形式为主。LY03013由绿叶制药在德国的子公司Luye Pharma公司通过透皮释药技术平台自主研发，为利斯的明创新贴剂剂型。据绿叶制药早先新闻稿介绍，与利斯的明透皮贴剂（单日贴）相比，LY03013具有更低的使用频率，可改善患者的用药依从性；与口服制剂相比，该药物通过穿透皮肤被人体吸收，亦为存在吞咽困难的病患提供了良好的用药便捷性，并有望降低恶心、呕吐等肠胃不良反应的发生率。在中国，绿叶制药已经与金赛药业达成协议，授予后者LY03013等产品在中国大陆的商业化权利。6.礼来阿尔茨海默病新药donanemab在华申报上市10月31日，CDE官网显示，礼来阿尔茨海默病新药donanemab的上市申请已获受理，此前NMPA已授予donanemab治疗阿尔茨海默病突破性治疗药物认定，用于治疗早期症状性阿尔茨海默病，包括阿尔茨海默病所致的轻度认知障碍以及轻度阿尔茨海默病。Donanemab是一款与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合的单克隆抗体。它能够与阿尔茨海默病患者大脑中沉积中的β淀粉样蛋白结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白斑块的清除。今年5月，礼来宣布donanemab治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD）患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究达到了主要终点。结果表明，donanemab能显著减缓早期症状性AD患者的认知功能下降，近一半受试者（47%）在1年内没有疾病进展（定义为临床痴呆评分没有下降），而安慰剂组为29%。礼来已经在第2季度向FDA递交donanemab的上市申请，以寻求加速批准。TRAILBLAZER-ALZ 2是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，主要分析人群（n=1182）为tau蛋白水平中等且有明显AD临床症状患者。主要终点是AD综合评定量表（iADR，评估患者的认知能力和生活自理能力）评分从基线到18个月的变化，关键次要终点包括基线至18个月的临床痴呆评定量表（CDR-SB，评估患者的认知能力）评分、AD协作研究日常生活能力量表（ADCS iADL）评分、AD认知量表（ADAS-Cog13）评分的变化等。结果显示，与安慰剂组相比，接受donanemab治疗组患者的iADRS评分下降速度减缓了35%（p<0.0001）；18个月时，donanemab组CDR-SB评分较安慰剂组下降速度减缓了36%（p<0.0001）；ADCS iADL评分显示，18个月时，donanemab组疾病进展速度延缓了40%（p<0.0001）。此外，donanemab将患者疾病进展到下一阶段的风险降低了39%（HR=0.61; p<0.001）。7.安科生物注射用曲妥珠单抗生物类似药上市申请已获得批准10月31日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，安科生物的注射用曲妥珠单抗生物类似药上市申请已获得批准。根据安科生物早前发布的新闻稿，该产品在申报上市时同时申请适应症外推，拟定适应症为：HER2阳性早期乳腺癌 HER2阳性早期乳腺癌、HER2阳性转移性乳腺癌 HER2阳性转移性乳腺癌、HER2阳性转移性胃癌 HER2阳性转移性胃癌。公开资料显示，曲妥珠单抗能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的胞外区，阻止细胞内酪氨酸激酶的活化，抑制依赖HER2的肿瘤细胞的增殖和存活。此外，它还能通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）对肿瘤细胞进行杀伤。曲妥珠单抗原研产品为罗氏（Roche）赫赛汀，此前已在中国获批用于治疗乳腺癌和胃癌。安科生物的注射用曲妥珠单抗根据NMPA药物临床试验批件和《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则》等技术要求开展并完成临床研究。中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，此前该产品已完成两项试验，其中一项是评价其在中国健康成年志愿者中单次给药的药代动力学比较试验；另一项是与原研药较治疗HER2阳性转移性乳腺癌 HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效、安全性及体内代谢体征的多中心、随机、双盲3期临床试验。3期临床试验总结报告显示，安科生物的注射用曲妥珠单抗与原研药在治疗HER2阳性转移性乳腺癌 HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有类似的有效性和安全性。乳腺癌已成为全球第一大恶性肿瘤，是女性最常见的恶性肿瘤之一。HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%~25%。胃癌是全球常见癌症，也是癌症死亡的重要原因，转移性疾病的五年存活率为5%。大多数胃癌患者在确诊时已经处于晚期，而对于这些患者来说，他们的治疗选择非常有限。8.苏庇医药 IL-1受体拮抗剂阿那白滞素注射液在中国获批，治疗家族性地中海热10月31日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，苏庇医药（Swedish Orphan Biovitrum，简称Sobi）IL-1受体拮抗剂阿那白滞素注射液（曾用名：安纳白介素注射液）已正式获批。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）优先审评公示，该产品本次获批用于治疗成人、青少年、儿童和8个月及以上婴幼儿患者的自身炎症性周期性发热综合征（治疗家族性地中海热）。家族性地中海热是一种常染色体隐性遗传病，已被纳入中国《第一批罕见病目录》。该病临床以反复发作的短暂的炎性反应和浆膜炎为主要表现，也可能以淀粉样变为首发症状。HEFV基因突变导致了家族性地中海热，这种突变会降低pyrin蛋白的活性，进而破坏机体对炎症过程的调控，从而引起不适当的炎症反应，导致腹部、胸部或关节发热和疼痛。根据Sobi公司官网，阿那白滞素（anakinra，英文商品名为Kineret）是一种白细胞介素1（IL-1）受体拮抗剂白细胞介素1（IL-1）受体拮抗剂，它能通过与多种组织和器官中表达的IL-1的1型受体结合，阻断IL-1的生物活性。此前，该药已经在海外获批治疗冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）、类风湿关节炎（RA）、白介素-1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）、COVID-19、家族性地中海热（FMF）等适应症。2022年7月，阿那白滞素的新药上市申请获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。该申请还被CDE纳入优先审评，拟用于治疗家族性地中海热（FMF）。FMF的病理学与IL-1的过量产生相关。在FMF患者中开展的3期临床试验和真实世界研究结果表明，使用阿那白滞素治疗后患者FMF发作频率降低，生活质量改善，并且血清淀粉样蛋白a（SAA）和C反应蛋白（CRP）水平也有所降低。试验中，阿那白滞素通常耐受性良好，试验组和安慰剂组中出现不良反应的患者比例相当。9.肿瘤关键3期试验达40% ORR！创新口服抑制剂上市申请递交在即10月31日，Deciphera Pharmaceutical宣布其在研药品vimseltinib在治疗腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者的MOTION关键3期试验的积极顶线结果，这些患者不适合进行手术治疗。分析显示，该试验达主要终点，vimseltinib治疗组患者的客观缓解率（ORR）达统计学显著并具临床意义的改善。此外，该公司同时报告vimseltinib在临床1/2期试验的最新数据。Deciphera预计在2024年第二季度向美国FDA递交新药申请（NDA），并在2024年第三季度向欧盟递交上市许可申请（MAA）。腱鞘巨细胞瘤是一种罕见的疾病，以关节和腱鞘滑膜组织增生为特征。患者由于特定的基因易位导致集落刺激因子-1（CSF-1）的过度表达和大量表达集落刺激因子-1受体（CSF1R）的巨噬细胞聚集形成肿瘤。尽管这种疾病很少转移，但它具有局部侵袭性和致残性。患者通常在20-50岁之间确诊。标准治疗是手术切除，但复发率很高。患者的生活质量通常受到肿瘤相关症状和手术后遗症的影响。Vimseltinib是一款在研、强效、具高选择性的口服CSF1R激酶抑制剂。MOTION关键性3期试验是一项两部分、随机双盲、安慰剂对照研究，旨在评估vimseltinib在既往未接受过抗CSF1/CSF1R治疗、无法进行手术的TGCT患者中的疗效和安全性。分析显示，该研究在意向治疗（ITT）人群中达到主要终点，根据RECIST 1.1的盲法独立放射学审评（IRR）结果显示，在第25周时，与安慰剂相比，vimseltinib组患者具有统计学显著和临床意义的ORR改善。在ITT人群中，vimseltinib组在第25周时的ORR为40%（95% CI：29%-51%），安慰剂组为0%（95% CI：0%-9%），两组的缓解差异为40%（95% CI：29%-51%，p<0.0001）。10.诺华肾病疗法atrasentan关键3期试验积极10月31日，诺华（Novartis）宣布，其在研药品atrasentan于IgA肾病（IgAN）患者中所进行的ALIGN关键性3期试验的中期分析获得积极结果。该研究在36周中期分析时达到主要终点，在接受支持治疗的IgAN患者中，证明atrasentan相对于安慰剂的优效性，患者具有临床与高度统计学意义的蛋白尿减少。诺华计划与美国FDA讨论此中期结果，以实现潜在加速批准的监管递交；该试验继续进行，预期在2026年第一季度获得最终结果。IgAN是慢性肾病和肾衰竭的主要原因，主要患者为青壮年人。在那些具有持续高水平蛋白尿（≥1 g/天）的IgAN患者中，有高达30%在10年内进展为肾衰竭。对IgAN进行有效治疗可以帮助减缓患者疾病朝肾衰竭进展。Atrasentan是一款在研口服内皮素A受体（ERA）拮抗剂。一项针对IgAN的2期试验结果显示，与基线相比，atrasentan可显著降低蛋白尿。ALIGN研究是一项全球性、随机双盲、多中心、安慰剂对照的3期临床试验，在有进行性肾功能丧失风险的IgAN患者中比较atrasentan与安慰剂的疗效和安全性。入组患者被随机分配接受每日一次口服atrasentan（0.75 mg）或安慰剂治疗约2.5年（132周）。研究的主要疗效终点是通过尿蛋白/肌酐比值（UPCR）测量的蛋白尿从基线至36周的变化。分析显示，该研究在36周中期分析时达到主要终点，在接受支持治疗（最大耐受剂量和稳定剂量的RAS抑制剂）的IgAN患者中，证明了atrasentan相对于安慰剂的优效性，患者显示有高度统计学与临床意义的蛋白尿减少。在该研究中，atrasentan的安全性特征与2期AFFINITY研究中IgAN队列既往报告的数据一致。11.显著改善晚期癌症OS，GSK免疫组合疗法3期积极结果公布10月31日，GSK公布RUBY临床3期试验第1部分预定分析的结果，该试验检视了PD-1抑制剂Jemperli（dostarlimab）PD-1抑制剂Jemperli（dostarlimab）与卡铂和紫杉醇联合用药，并接续Jemperli作为单药，与安慰剂加化疗后安慰剂相比，在原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者中的疗效与安全性。该试验达到总生存期（OS）的主要终点，证明该药物在总体患者群体中具有统计学显著和具临床意义的获益。根据新闻稿，Jemperli+化疗是首个在该患者群体中显示OS获益的免疫肿瘤学联合治疗方案。子宫内膜癌是最常见的妇科癌症之一。约有15-20%的子宫内膜癌患者在确诊时已是晚期。所有的子宫内膜癌中，大约有20-29%是错配修复缺陷型（dMMR）或高度微卫星不稳定性（MSI-H）。Jemperli是一种能够与PD-1受体结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2交互作用的抗体。在子宫内膜癌治疗方面，Jemperli已获美国FDA批准，作为在先前接受过含铂疗法后的dMMR晚期或复发性子宫内膜癌的单药治疗。此外，该疗法并在今年7月获批与卡铂和紫杉醇联合用药，并接续Jemperli作为单药以治疗由美国FDA批准的检测方法确定为dMMR/MSI-H的原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。分析显示，在试验两个预定的亚群中均观察到有临床意义的OS获益，即包含dMMR/MSI-H和错配修复完善（MMRp）/微卫星稳定（MSS）患者亚组。OS是RUBY第1部分试验的两个主要终点之一。此前，该试验达到另一个主要终点无进展生存期（PFS），证明在dMMR/MSI-H群体（HR：0.28，95% CI：0.16-0.50）和总体患者群体（HR：0.64，95% CI：0.51-0.80）中观察到的疾病进展或死亡风险分别降低72%和36%。12.劲方医药宣布CDK9抑制剂 CDK9抑制剂获FDA快速通道资格10月31日，劲方医药宣布高选择性CDK9抑制剂SLS009（GFH009）获得美国FDA授予快速通道资格，治疗复发/难治性成人外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者。此项认定基于GFH009中美多中心1期试验达到的关键研究目标。此前，该产品已获得FDA授予治疗急性髓系白血病（AML）的孤儿药资格。2022年，劲方医药与SELLAS生命科学集团就GFH009开发达成战略授权合作。PTCL是一种异质性强、侵袭性高的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。中国PTCL常见亚型为NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）、PTCL非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。PTCL常见的一线治疗以CHOP方案或CHOP方案联合依托泊苷进行诱导治疗，有效之后再联合自体造血干细胞移植。其中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性ALCL患者应用CHOP类方案预后良好；但复发/难治性PTCL患者总体预后较差，中位生存时间不足6个月。近十年来，PTCL基础研究和靶向药开发持续取得进展，多种创新药为复发难治性PTCL患者提供了新选择。GFH009是一款强效、高选择性小分子细胞周期依赖蛋白激酶（CDK）抑制剂细胞周期依赖蛋白激酶（CDK）抑制剂。临床前实验数据显示，通过特异性抑制CDK9蛋白，GFH009可降低下游原癌基因表达、抑制癌细胞的快速分裂和蛋白合成；并在原癌基因高度转录依赖性的肿瘤细胞中，抑制细胞关键信号通路、诱发细胞衰老和癌细胞死亡，且对其他CDK亚型的选择性超过100倍。体外、体内药效实验还表明，GFH009可显著抑制多种血液肿瘤细胞系的增殖，降低荷瘤动物死亡率、显著延长模型动物的存活时间。13.复宏汉霖抗PD-1单抗3期研究达终点，一线治疗非鳞状NSCLC！10月31日，复宏汉霖宣布，公司自主研发的创新抗PD-1单抗H药——汉斯状（通用名：斯鲁利单抗注射液）联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌（nsNSCLC）的3期ASTRUM-002研究已成功达到预设的无进展生存期（PFS）主要研究终点。肺癌是全球高发癌种。非小细胞肺癌约占所有肺癌的85%，其中鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）约有25%，其余为nsNSCLC。近年来，免疫检查点抑制剂在临床治疗中取得了诸多突破，在NSCLC方面也获得了长足的发展，尤其是抗PD-1单抗联合化疗一线治疗nsNSCLC已获得海内外多个权威指南推荐。斯鲁利单抗为重组人源化抗PD-1单抗注射液 PD-1单抗注射液，目前已有3项适应症获批上市，用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌和食管鳞状细胞癌。另外，该产品联合化疗一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）和一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的上市申请也分别获得中国NMPA和欧盟EMA受理，另有10余项临床试验同步在全球开展。此次达成主要终点的ASTRUM-002研究为一项三臂、随机、双盲、多中心的3期临床研究，由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授担任主要研究者，旨在比较斯鲁利单抗、斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药（汉贝泰）或安慰剂联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性，主要研究终点为由独立影像评估委员会（IRRC）根据RECIST v1.1评估的PFS。结果显示，斯鲁利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗显示出明显的PFS改善，达到预设的优效性标准，且安全性良好，未观察到新的安全性信号。14.诺华司库奇尤单抗获FDA批准治疗活动性中重度化脓性汗腺炎10月31日，诺华宣布FDA已批准司库奇尤单抗（secukinumab，商品名：Cosentyx）上市，用于治疗活动性中重度化脓性汗腺炎(HS)HS)成人患者，这些患者对常规全身性HS疗法反应不足。诺华新闻稿显示，司库奇尤单抗是近十年来首个针对化脓性汗腺炎（HS）HS）的新型疗法。本次获批主要基于SUNSHINE和SUNRISE研究的积极结果。SUNSHINE和SUNRISE是两项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床，涉及40个国家的219个地区。其中，SUNSHINE纳入分析的有541名受试者，SUNRISE纳入分析的有543名受试者。具体治疗方案如下：受试者按1：1：1随机分组，接受司库奇尤单抗300mg每2周（Q2W组）或每4周（Q4W组）或安慰剂（安慰剂组）治疗，并每天外用抗生素作为辅助治疗。16周治疗期结束后，各组患者可继续治疗至第52周以评估长期疗效，Q2W组和Q4W组保持原用药方案，而安慰剂组则换用司库奇尤单抗300mg Q2W或Q4W治疗。主要终点为第16周的HS应答率，应答定义为脓肿和炎症性结节数量减少≥50%，或者脓肿或窦道数量与基线相比无增加。结果显示，两项研究的Q2W组均达到主要疗效终点。其中，SUNSHINE研究Q2W组的HS应答率为45%，显著高于安慰剂组的34%；SUNRISE研究Q2W组的HS应答率为42%，同样显著高于安慰剂组的31%。Q4W组，SUNSHINE研究的HS应答率为42%，与安慰剂组无显著差异（34%）；SUNRISE研究的HS应答率为46%，显著高于安慰剂组（31%）。第52周时，SUNSHINE研究Q2W组的HS应答率升至76%，Q4W组升至81%；SUNRISE研究Q2W组的HS应答率升至84%，Q4W组升至77%。安全性方面，两项试验最常见的AEs是头痛。总之，司库奇尤单抗安全性良好，与之前报道的一致，未发现新的安全性信号。15.阿斯利康启动TIGIT/PD1双抗胆道癌术后辅助治疗III期临床10月31日，阿斯利康在ClinicalTrials.gov官网登记了一项Rilvegostomig联合化疗用于胆道癌术后辅助治疗的III期ARTEMIDE-Bil01（NCT06109779）临床研究。Rilvegostomig是全球首款进入III期临床阶段的TIGIT/PD1双抗。ARTEMIDE-Bil01是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心III期临床试验，旨在评估Rilvegostomig联合化疗用于胆道癌术后辅助治疗的疗效和安全性。研究计划750名受试者，随机分组接受Rilvegostomig和安慰剂治疗。该研究的主要终点是无复发生存期（RFS），次要终点包括总生存期（OS）、患者耐受性、患者复发后无进展生存期（PFS）。试验开始时间为2023年12月8日，结束时间为2030年9月30日。Rilvegostomig是一款基于Compugen公司TIGIT单抗COM902开发的TIGIT/PD1双抗。COM902（CGEN-15137）一种 IgG4 全人源高亲和力单克隆抗体，可特异性结合人，食蟹猴和小鼠TIGIT，破坏TIGIT与PVR（CD155）的结合。TIGIT和PVRIG是DNA轴上不同但互补的途径，被认为可调节免疫细胞对肿瘤的反应。研究表明，COM902单独使用或与PVRIG（COM701）或PD-1抑制剂 PD-1抑制剂联合使用，均可增强体外抗原特异性人T细胞反应。2018年4月，Compugen与阿斯利康达成了协议，允许后者使用其与TIGIT结合的单抗（包括COM902）开发双抗或多抗。16.正大天晴血管紧张素 Ⅱ 注射液（TQG3902）获批临床10 月 31 日，正大天晴宣布，其开发的 TQG3902 注射液 (血管紧张素Ⅱ，Ang-Ⅱ) 取得临床批件，适应症为增加患有脓毒症性休克或其他分布性休克的成年人的血压，规格为 1 ml:2.5 mg。TQG3902 注射液是国产首个获得该适应症临床批件的血管紧张素 Ⅱ 注射液。休克为有效循环血容量降低引起细胞组织器官灌注下降，缺血缺氧，甚至产生不可逆损害的一种病理生理过程，是一种严重威胁生命的综合征。最常见的类型为分布性休克，其中又以脓毒症休克最常见，治疗关键是恢复组织灌注。以内源性激素为主，不同血管活性药物机制不同，疗效差异不明显，对于顽固性休克，目前国内尚无其他有效药物在研或上市，ICU 亟需更好的解决方案。原研产品血管紧张素Ⅱ注射液（商品名：Giapreza）是由 La Jolla Pharmaceutical Company（La Jolla 制药公司）开发的一种血管收缩剂，用于增加成人患有脓毒性或其他分布性休克的血压，2017 年 12 月经 FDA 批准上市，《拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign， SSC）：脓毒症与感染性休克治疗国际指南 2021 版》将 Ang-Ⅱ作为感染性休克的治疗手段。血管紧张素Ⅱ与加压素相比，升压机制更明确，且剂量调整范围广，不诱导 NO 生成。作为人体内源性激素，血管紧张素Ⅱ具有更好的安全性。目前，Giapreza 暂未在中国上市，正大天晴研发的 TQG3902 注射液为 Giapreza 的仿制产品，按照化学 3 类申报，体外研究表明，TQG3902 注射液受体结合活性、氨基酸序列结构与原研一致。中国每年约有 250-600 万患者被诊断为脓毒症，所有脓毒症患者中约有 1/3 为严重脓毒症/脓毒症休克，但国内尚无相关药物上市。TQG3902 注射液豁免 Ⅰ、Ⅱ 期临床，有望更快上市，造福患者。17.辉瑞在研modFlu流感mRNA疫苗达3期试验双主要终点11月1日，辉瑞（Pfizer）在其第三季度报告当中公布其在研modFlu流感mRNA疫苗候选疗法于正在进行的3期试验中，成功在18至64岁的队列当中达到两个主要终点。初步分析显示，该mRNA候选疫苗与上市的流感疫苗相比，达到非劣效性与优效性。在队列中，该mRNA候选疫苗在主要分析时表现出相对于上市流感疫苗的非劣效性和优效性。通过试验结束季节分析，18-64岁队列的有效性得以维持，候选疫苗保持相对于对照疫苗的非劣效性。主要和季节结束疗效分析共同考虑了甲型和乙型流感甲型和乙型流感病例，尽管该队列中记录的绝大多数病例，以及在总体2022/2023流感季节期间，均为甲型流感病例。然而在次要免疫原性疗效终点方面，该疫苗仅针对甲型流感病毒株（而非乙型流感病毒株）达到次要终点。安全性方面，该流感mRNA候选疫苗在18-64岁年龄组的安全性特征与标准流感疫苗相似。辉瑞预计将在今年晚些时候公布65岁及以上成年人的3期试验队列数据。值得一提的是，与辉瑞相似，Moderna所研发的流感mRNA疫苗mRNA-1010在最初临床试验公布时，在对甲型流感病毒株H1N1和H3N2的血清转化率（seroconversion rates，即中和抗体达到阳性标准）上较现有疫苗具优效性。但mRNA-1010在对抗乙型流感病毒株Yamagata和Victoria时未达成非劣效性。但Moderna在改良其疫苗配方后，在今年9月所公布的临床结果显示，mRNA-1010在所有四种病毒株（H1N1、H3N2、Yamagata和Victoria）中达到所有共同主要终点。与获批对照疫苗相比，该疫苗在所有4种病毒株中均观察到较高的抗体效价的几何平均比和血清转换率。18. Adaptimmune创新细胞疗法达主要终点，40%晚期实体瘤患者缓解！11月1日，Adaptimmune Therapeutics公布其关键性IGNYTE-ESO试验的预定中期分析结果。该试验评估其在研细胞疗法lete-cel在之前接受过至少两线治疗的滑膜肉瘤或黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者的疗效与安全性。分析显示，根据独立审评有40%患者产生缓解，达到预定主要疗效目标。中期疗效数据包括45例滑膜肉瘤或MRCLS患者的结果。每例患者的随访期至少为6个月。根据独立审评的中期评估，45例患者中的18例（40%，99.6% CI：20.3%-62.3%）表现出RECIST v1.1缓解，包括2例完全缓解和16例部分缓解。该中期分析的预定成功基准为根据独立审评，总计45例患者中至少有14例应答者。试验主要疗效终点设计为总计60例患者中16例达缓解。此中期试验分析结果达此标准。根据独立审评，23例滑膜肉瘤患者中的9例（39%）和22例MRCLS患者中的9例（41%）显示缓解。数据截止日期为止，18例缓解者中的9例仍在观察缓解持续时间（DoR）。中位缓解持续时间为10.6个月，95%CI范围为3.3个月至不可预估。DoR的范围在1.18+个月和16.6+个月之间。值得注意的是，18例患者中的12例在该特定分析中删失。Lete-cel cel是一种靶向NY-ESO-1实体瘤 NY-ESO-1实体瘤抗原的工程化T细胞受体（TCR）-T细胞疗法。NY-ESO-1通过在HLA-A*02于滑膜肉瘤和MRCLS中高度表达。19.FDA再度批准！默沙东 Keytruda斩获第六项胃肠道癌适应症11月1日，默沙东（MSD）宣布，美国FDA批准其重磅PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）与吉西他滨和顺铂联用，用以治疗局部晚期不可切除或转移性胆道癌（BTC）患者。根据新闻稿，这是Keytruda在治疗胃肠道癌症获批的第六个适应症。FDA的这一批准主要来自于KEYNOTE-966临床3期试验的的积极结果。分析显示，Keytruda和化疗组合在试验的主要终点——总生存期（OS）中显示出统计学上显著改善。具体来说，与单独的化疗相比，联合疗法在试验预定的OS最终分析中将死亡风险显著降低17%（HR=0.83，95% CI：0.72-0.95，单侧p=0.0034)。此外，接受Keytruda加化疗治疗患者的中位OS为12.7个月（95% CI：11.5-13.6），而单独化疗组患者的中位OS为10.9个月（95% CI：9.9-11.6）。与安慰剂+化疗组相较，在Keytruda与化疗组患者中发生差异≥5%的不良反应包括发热（26% vs. 20%）、皮疹（21% vs. 13%）、瘙痒（15% vs. 10%）和甲状腺功能减退（9% vs. 2.6%）。Keytruda是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，可以阻断PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的结合，进而激活T淋巴细胞。此作用可能增强体内免疫系统侦测与抵抗肿瘤细胞的能力。2014年9月，Keytruda首次获FDA批准治疗晚期黑色素瘤，并在后续获批作为一线疗法治疗转移性NSCLC患者。在中国，Keytruda也已获批多项适应症，涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、食管癌、肝癌等。20.科伦博泰 TROP2-ADC TROP2-ADC拟纳入优先审评，治疗三阴性乳腺癌11月1日，CDE网站显示，科伦博泰的SKB264拟纳入优先审评，用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。SKB264是一款靶向TROP2的抗体药物偶联物（ADC），已被授予三项突破性疗法认定：局部晚期或转移性三阴乳腺癌和EGFR-TKI EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（EGFRm NSCLC）EGFR突变非小细胞肺癌（EGFRm NSCLC）以及局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌。今年8月，科伦博泰宣布SKB264对比研究者选择方案用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌患者的随机、对照、开放性、多中心III期临床试验达到了独立评审委员（IRC）评估的无进展生存期（PFS）主要研究终点，在预先设定的期中分析中，与对照标准化疗组相比，SKB264的无进展生存期具有统计学意义上的显著改善。此外，科伦博泰针对SKB264正在进行联合或不联合KL-A167（科伦博泰抗PD-L1单抗）作为晚期三阴乳腺癌一线治疗的II期临床试验，并预期将于2023年下半年启动评估SKB264单药对比研究者选择方案用于治疗既往至少经一线化疗失败的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌患者的随机、开放性、多中心III期临床试验。21.mPFS达24.3个月！恒瑞医药吡咯替尼吡咯替尼乳腺癌3期研究结果发表11月1日，恒瑞医药发布新闻稿称，其创新药吡咯替尼（艾瑞妮）或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛作为HER2阳性转移性乳腺癌 HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗研究（PHILA）正式在线发表于国际知名医学期刊《英国医学杂志》（British Medical Journal）。该研究由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展，结果显示吡咯替尼联合治疗中位无进展生存期（mPFS）达24.3个月，突破两年的中位无进展生存期。吡咯替尼是恒瑞自主研发的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已于2018年凭借2期临床研究获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市。2020年，该产品获得完全批准上市，联合卡培他滨用于治疗HER2阳性、接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌复发或转移性乳腺癌患者。2022年，吡咯替尼获批第二个适应症，联合曲妥珠单抗和多西他赛用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌 HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。2023年，该产品获批第三个适应症，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于治疗HER2阳性、晚期阶段未接受过抗HER2治疗的复发或转移性乳腺癌复发或转移性乳腺癌患者。此次获得发表的PHILA研究是由徐兵河院士牵头开展的一项随机、双盲、平行对照、多中心的3期临床试验，由中国40家中心共同参与，共入组590例受试者，旨在评估吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PyHT）方案对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌 HER2阳性复发/转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究结果曾于2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会（LBA19）首次亮相。本次发表的最新数据显示，在总人群中，PyHT组研究者（INV）评估的中位PFS长达24.3个月，相比对照组的10.4个月显著延长超过一倍，降低疾病进展和死亡风险59%；独立评审委员会（IRC）评估的中位PFS长达33.0个月，而对照组仅为10.4个月。22.精准生物CAR-T细胞产品拟纳入突破性治疗品种！11月1日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，精准生物申报的pCAR-19B细胞自体回输制剂拟纳入突破性治疗品种，适用于治疗3~21岁患有CD19阳性复发/难治性急性淋巴细胞白血病（B-ALL）CD19阳性复发/难治性急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的患者。根据精准生物公开资料，pCAR-19B细胞自体回输制剂是该公司自主研发的CAR-T细胞产品，针对中国人群对CAR结构进行了优化，同时采用了更为安全的基因转导载体系统，从而具有更好的有效性和安全性。pCAR-19B细胞自体回输制剂已经于2019年获儿童、青少年B-ALL适应症注册临床默示许可。1期注册临床试验数据显示，入组的9例患者均获得完全缓解（CR），总体缓解率达100%，且首次达到完全缓解（CR）的患者微小残留病变（MRD）也均为阴性；无剂量限制性毒性（DLT）和治疗相关死亡事件发生，总体安全性和耐受性良好。除了针对3~21岁患有CD19阳性复发/难治性B-ALL的患者，pCAR-19B还在中国获批针对其他适应症开展临床研究，包括：22~70岁患有CD19阳性复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病 CD19阳性复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者；75岁及以下复发/难治性CD19阳性弥漫大B细胞淋巴瘤复发/难治性CD19阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 CD19阳性弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者。2022年2月，精准生物宣布pCAR-19B细胞自体回输制剂的2期注册临床试验正式启动，由首都医科大学附属北京儿童医院王天有教授担任主要研究者（PI），首都医科大学附属北京儿童医院张瑞东教授担任执行研究者。据悉，该2期注册临床试验为多中心临床试验，将在中国10余家三甲医院血液科开展临床试验患者招募，旨在评估pCAR-19B治疗儿童、青少年复发/难治性白血病的有效性和安全性。23.Phathom钾离子竞争性酸阻滞剂伏诺拉生获FDA批准上市11月1日，Phathom Pharmaceuticals宣布，FDA已经批准Voquezna（vonoprazan，伏诺拉生）片剂10mg和20mg用于治疗成人糜烂性食管炎（又称糜烂性胃食管反流病，即糜烂性GERD），维持糜烂性GERD的愈合，并缓解与糜烂性GERD相关的胃灼热。此次FDA的批准主要基于III期PHALCON-EE研究积极数据。PHALCON-EE是一项随机、双盲的多中心III期研究，旨在评估vonoprazan和兰索拉唑在糜烂性GERD成人患者中的疗效和安全性，在美国和欧洲共招募了1024名糜烂性GERD受试者。结果显示，在所有等级的糜烂性GERD患者中，vonoprazan 20mg治愈率为93%，达到了第8周完全治愈的非劣效性主要终点(p<0.0001)，而兰索拉唑30mg为85%。次要终点方面，与兰索拉唑相比，接受vonoprazan治疗的中重度(LA C/D级)患者在第2周显示出更高的治愈率（vonoprazan 20mg为70%，兰索拉唑30mg为53%）(p=0.0008)。在愈合期内，vonoprazan 20mg组24小时无胃灼热天数的平均百分比也不劣于兰索拉唑30mg。在维持阶段，所有等级患者（vonoprazan 10mg组为79%，兰索拉唑15mg组为72%），以及中重度糜烂性GERD患者亚组（vonoprazan 10mg组为75%，兰索拉唑15mg组为61%）中，vonoprazan 10mg组6个月愈合维持均优于兰索拉唑15mg组。此外，在糜烂性GERD患者中，vonoprazan 10mg在6个月内缓解胃灼热方面也不劣于兰索拉唑15mg。Vonoprazan是一种口服钾离子竞争性酸阻滞剂（PCAB），已经显示出抑制胃酸的潜力，可以达到对提高治疗效果非常重要的pH水平。该产品主要通过阻断氢离子，钾离子-ATP酶的钾离子通道，竞争性阻滞钾离子与该酶的结合，可长时间停留于胃壁细胞，从而快速抑制胃酸的分泌。24.显著改善癌症OS，默沙东重磅PD-1抑制剂 PD-1抑制剂3期试验积极结果公布11月2日，默沙东（MSD）宣布，其KEYNOTE-564临床3期试验已成功达到关键的总生存期（OS）次要终点。该试验评估其重磅PD-1抑制剂Keytruda作为肾细胞癌（RCC）患者辅助疗法的疗效与安全性，这些患者在肾切除手术后或肾切除手术联合转移病灶切除手术后具有中高或高复发风险。根据新闻稿，Keytruda是治疗肾切除手术后具高复发风险RCC患者的辅助疗法中，显示出OS统计学显著改善的首个疗法。独立数据监查委员会的预定中期分析显示，与安慰剂相较，Keytruda显示OS出现统计学显著和临床相关改善。此分析结果与之前公布的临床结果一致，在一项中位追踪期为23.9个月的早期中期分析发现，KEYNOTE-564达成其无病生存期（DFS）的主要终点，即Keytruda与安慰剂相比，疾病复发或死亡风险降低32%（HR=0.68，95% CI：0.53-0.87，p=0.0010）。Keytruda的安全性特征与过去的试验一致，没有表现出新的安全性问题。新公布的OS数据进一步加强之前KEYNOTE-564试验所观察到的显著无病生存优势。Keytruda是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，可以阻断PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的结合，进而激活T淋巴细胞。此作用可能增强体内免疫系统侦测与抵抗肿瘤细胞的能力。2014年9月，Keytruda首次获FDA批准治疗晚期黑色素瘤，并在后续获批作为一线疗法治疗转移性NSCLC患者。在中国，Keytruda也已获批多项适应症，涵盖黑色素瘤、NSCLC、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、食管癌、肝癌等。25.科越医药双靶点补体药物KP104 II期临床结果入选口头报告11月2日，科越医药（Kira Pharmaceuticals）宣布，将在2023年美国血液学会（ASH）年会上以口头报告的形式公布KP104在未接受补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者中进行的临床2期试验的中期安全性和有效性数据。该会议将于12月9日至12日在美国圣地亚哥举行。KP104是一种创新的双靶点补体抑制剂，它可选择性地同时靶向补体旁路途径和末端途径。阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的、危及生命的血液疾病，由属于先天免疫系统的补体系统的过度活动引起。PNH以红细胞破坏、血栓形成和骨髓功能受损为特征，每百万人中有1到5人受此病影响。目前的治疗包括C5抑制剂，但无法解决与替代途径相关的血管外溶血（EVH），或是C3抑制剂，可能解决EVH，但有存在不能充分阻断下游C5的问题，导致危及生命的突破性溶血。由于补体生物学的复杂性和PNH致病病理学的多种途径，该领域仍然存在巨大未被满足的临床需求，急需具有比当前疗法更好的疗效和给药便利性的下一代药物。KP104是一种具有独特作用机制的创新双功能补体生物药。该产品旨在同时选择性抑制补体旁路和末端途径，提供一种强大的协同机制且可能更加有选择性的精准治疗补体介导的疾病。KP104还被设计成具有延长的半衰期和效力，其配方可用于静脉注射和皮下给药。目前，该产品正进入多个适应症的2期临床试验，包括PNH、IgA肾病（IgAN）、C3肾小球病（C3G）C3肾小球病（C3G）和继发于系统性红斑狼疮的血栓性微血管病（SLE-TMA）。这些2期临床试验将在全球范围内进行，包括中国、美国和澳大利亚。26.武汉海特生物 DR4/DR5激动剂注射用埃普奈明 DR4/DR5激动剂注射用埃普奈明获批上市，治疗多发性骨髓瘤11月2日，NMPA 发布公告，批准武汉海特生物制药股份有限公司申报的注射用埃普奈明（商品名：沙艾特）上市。该药品联合沙利度胺和地塞米松用于既往接受过至少 2 种系统性治疗方案的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。注射用埃普奈明为重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体，可结合并激活肿瘤细胞表面的死亡受体 4（DR4）/死亡受体 5（DR5），通过外源性细胞凋亡途径触发细胞内 Caspase 级联反应，从而发挥抗肿瘤作用。该品种的上市为患者提供了更多的治疗选择。多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病。全球每年新诊断多发性骨髓瘤患者人数持续上升，是血液系统第二常见的恶性肿瘤。尽管最近十多年国际上在多发性骨髓瘤的新药研发方面取得了很大进展，但多发性骨髓瘤仍是不可治愈的血液恶性疾病，几乎所有患者都会对目前可用的抗骨髓瘤药物产生抗药性，导致疾病复发。随着复发次数的增多，此患者群体的预后越来越差，治疗越来越困难，表现为更难获得缓解，缓解维持时间也越来越短。因此，针对复发或难治性多发性骨髓瘤，仍迫切需要更有效的治疗手段，注射用埃普奈明（商品名：沙艾特®）作为目前全球唯⼀批准上市的DR4/DR5激动剂，与既往药物具有完全不同的作用机制,可以为患者提供全新的治疗手段。海特生物将携原研新药沙艾特®（CPT）为多发性骨髓瘤乃至其他肿瘤患者带来福音，为中国医生带来全新的治疗方案，改善患者生存质量，为人类与疾病的斗争贡献力量。 27.Incyte JAK1抑制剂Povorcitinib启动两项III期临床，治疗白癜风11月2日，ClinicalTrials网站显示，Incyte启动了选择性JAK1抑制剂Povorcitinib（INCB054707）治疗成人非节段性白癜风的两项III期临床试验（STOP-V1和STOP-V1）。该产品也是第一款在白癜风适应症上进入III期阶段的JAK1抑制剂 JAK1抑制剂。这两项研究均为持续52周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估Povorcitinib对比安慰剂治疗成人非节段性白癜风患者的有效性和安全性。研究的主要终点为面部白癜风面积评分指数（F-VASI）相比基线改善75%及以上（F-VASI 75）的患者比例和全身白癜风面积评分指数（T-VASI）相比基线改善50%及以上（T-VASI 50）的患者比例。今年10月，Incyte在欧洲皮肤病和性病学会（EADV）大会上公布了Povorcitinib治疗广泛性非节段性白癜风的IIb期研究的52周数据。结果显示，45mg组和75mg组患者的T-VASI分别改善了42.7%和41.3%，F-VASI分别改善了63.8%和64.4%。在关键次要终点上，45mg组和75mg组分别有37.0%和37.9%的患者达到T-VASI 50。安全性方面，最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）是COVID-19（36.1%）、血肌酸磷酸激酶升高（13.3%）、痤疮（12.0%）、疲劳（10.8%）和头痛（9.6%）。白癜风是一种由于皮肤中产生色素的黑素细胞丢失而导致的慢性自身免疫性疾病。研究表明，JAK信号通路的过度活跃与白癜风的发生发展息息相关。据统计，美国有超过150万例白癜风患者，全球大概有200-300万例白癜风患者。白癜风又可分为非节段性白癜风和节段性白癜风，其中非节段性白癜风约占白癜风的85%。通常意义上所说的白癜风指的是非节段性白癜风。28.远大医药mRNA治疗性肿瘤疫苗在中国申报临床11月2日，远大医药宣布，其附属公司奥罗生物针对人类乳头瘤病毒16型（HPV-16）阳性晚期不可切除或复发/转移性实体瘤的mRNA治疗性肿瘤疫苗ARC01（A002）的新药临床试验申请（IND）获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）正式受理。HPV是一种嗜上皮组织的无包膜双链环状DNA病毒，能引起人体皮肤、黏膜的增殖性病变。其中，高危型HPV持续感染 HPV持续感染可引起子宫颈、阴道、外阴、肛门、阴茎、头颈等部位的癌前病变，病变可最终发展为浸润性癌。公开资料显示，所有HPV所致的癌症中，HPV-16感染占主导地位。ARC01是一款mRNA治疗性肿瘤疫苗，通过脂质体纳米颗粒（LNP）递送技术，将编码HPV-16中E6和E7抗原的mRNA转染自体细胞，并翻译出相应的抗原，在TriMix免疫佐剂共同作用下刺激机体产生特异性的体液免疫和细胞免疫，最终达到抗肿瘤的效果。其中，LNP递送技术与TriMix佐剂技术能显著增强机体的免疫应答反应，从而提高疫苗的免疫治疗效果。本次ARC01获受理的是一项开放标签、剂量递增的1期临床研究，拟入组不超过42例受试者，旨在评价ARC01治疗患有HPV-16阳性晚期不可切除或复发/转移性实体瘤中国受试者的安全性、耐受性、免疫原性、药代动力学特征及有效性。29.百济神州 HER2双抗泽尼达妥单抗 HER2双抗泽尼达妥单抗拟纳入优先审评，治疗胆道癌11月2日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，百济神州申报的注射用泽尼达妥单抗拟纳入优先审评，用于既往接受过全身治疗的HER2高表达的不可切除局部晚期或转移性胆道癌 HER2高表达的不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者。公开资料显示，泽尼达妥单抗为一款HER2双抗，百济神州于今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上口头报告了该产品治疗既往经治的HER2扩增性胆道癌 HER2扩增性胆道癌的关键性2b期HERIZON-BTC-01研究的结果。泽尼达妥单抗（zanidatamab，ZW25）是一种双特异性抗体，可以同时结合两个非重叠的HER2表位，即双互补位结合。这种独特的设计可形成多种作用机制，包括双重阻断HER2信号、增强结合并去除细胞表面的HER2蛋白、强有力的抗体效应子功能，以增进在患者中的抗肿瘤活性。此前，美国FDA曾授予该在研药治疗胃癌和卵巢癌的孤儿药资格，以及一线治疗胃食管腺癌胃食管腺癌的快速通道资格。它还在中国被纳入突破性治疗品种，拟单药治疗既往接受系统化疗失败的HER2阳性的局部晚期不可切除或转移性胆道癌 HER2阳性的局部晚期不可切除或转移性胆道癌。2018年11月，百济神州与Zymeworks公司就两款在研HER2靶向双特异性抗体药物ZW25和ZW49的临床开发和推广达成合作。这项授权合作涉及金额高达约4.3亿美元，百济神州也由此获得这两款候选药物在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发和推广的独家授权。根据研究者得出的结论，关键性HERIZON-BTC-01研究结果表明，HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗 HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗在一线治疗难治性HER2阳性胆道癌 HER2阳性胆道癌患者中表现出快速、持久的反应和可控的安全性。鉴于这些数据，该产品将继续被开发为HER2阳性胆道癌 HER2阳性胆道癌的一线治疗选择。30.Medeor创新细胞疗法MDR-101 III期试验积极结果公布11月3日，Medeor Therapeutics宣布其多中心国际3期临床试验的令人鼓舞的中期结果。接受HLA匹配活体捐献者肾移植的患受者已经实现了功能耐受，使他们摆脱了对免疫抑制药物的持续依赖达两年。这些移植患者通常必须使用这些药物来避免阻止移植器官发生的排斥反应和随后的器官衰竭。该研究达到并超越预定主要疗效终点。到目前为止，12例患者（占研究队列的63%，超过预测的48%的成功基准）成功完成了试验，在两年内维持不使用免疫抑制药物状态。此外，4例受试者接近完成试验，剩余时间不到6个月，并在不需要免疫抑制治疗的情况下维持其状态。在试验期间，3例患者重新开始免疫抑制治疗，1例受试者在6个月时选择退出研究。该研究的结果将在美国肾脏病学会（ASN）肾脏第2023周年会上的最新口头报告中传播。MDR-101是一种创新的细胞疗法，由活体供肾者的血液和外周干细胞开发而来。该疗法被设计成诱导供体特异性免疫耐受，最终目标是预防肾移植肾的排斥反应，以避免与免疫抑制药物相关的不利和长期副作用，从而增强移植肾脏的功能和寿命。在供体捐献器官前的3-6周，研究人员会从他们体内提取出干细胞，并进行改造，形成一系列不同种类的造血细胞，其中包括了CD34阳性的造血干细胞和祖细胞，以及CD3阳性的T细胞。在接受肾脏移植的数日后，患者则会接受MDR-10X疗法，让这些体外培养的细胞进入体内，使供体和受体的血细胞与免疫细胞共存。这能加强克隆清除（clonal deletion）和免疫调控，“重塑”患者的免疫系统，让它不会对新移植的器官产生排斥。31.显著减少致病蛋白水平，Intellia 公布CRISPR疗法1期试验最新中期研究结果11月3日，Intellia Therapeutics公布其NTLA-2001临床1期试验最新中期研究结果。更新的结果包括超过60例受试者的数据，分析显示NTLA-2001单次给药后血清转甲状腺素（TTR）蛋白水平一致、显著和持续降低。这包括超过12个月随访的29例患者的数据。分析显示，在接受≥0.3 mg/kg剂量的患者（n=62）中，其血清TTR中位降低91%，治疗后第28天的中位绝对残留血清TTR浓度为17 µg/mL。预计这些持续的低TTR水平将减少进一步的淀粉样蛋白蓄积，并可能促进淀粉样蛋白消退，从而逆转疾病表现。安全性分析显示，在评估的所有剂量水平下，该药物在研究队列（包括多发性神经病和心肌病患者）中展现的耐受性特征良好。在即将进行的全球3期试验中，Intellia选择55 mg剂量的NTLA-2001进行研究，该试验计划在今年结束前开始。NTLA-2001是一种开创性、基于体内CRISPR/Cas9的基因组编辑治疗方法，目前正在作为转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性的单次给药疗法进行研究。ATTR淀粉样变性是一种危及生命的罕见病，其特征是错误折叠的转甲状腺素(TTR)蛋白在组织(主要是神经和心脏)中进行性积累。NTLA-2001作为一种体内基因编辑疗法，可通过降低血清中TTR的浓度来治疗ATTR淀粉样变性。NTLA-2001采用LNP肝脏递送系统，携带靶向人TTR基因的sgRNA和经过优化的化脓性链球菌Cas9蛋白的mRNA序列。合作动态1.恒瑞两款产品授权默克，1.6亿欧元首付款！10月30日，恒瑞医药发布公告，其与德国Merck KGaA（默克）子公司Merck Healthcare达成合作协议，将具有自主知识产权的1类新药HRS-1167片和注射用SHR-A1904项目有偿许可给后者。Merck Healthcare将获得HRS-1167在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利以及HRS-1167在中国大陆与恒瑞共同进行商业化的选择权；SHR-A1904在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家选择权以及SHR-A1904在中国大陆与恒瑞共同进行商业化的选择权。根据合作协议，Merck Healthcare将向恒瑞支付①1.6亿欧元的首付款；②高至4,000万欧元的技术转移费；③SHR-A1904行权付款。如果Merck Healthcare选择行权获得SHR-A1904的独家权利，恒瑞有权获得5000万欧元的行权费；④研发里程碑付款：基于HRS-1167在美国、日本和约定的欧洲国家分别开发和获批上市情况，Merck Healthcare将向恒瑞支付累计不超过1.25亿欧元的研发里程碑款。基于SHR-A1904在美国、日本和约定的欧洲国家分别开发和获批上市情况，Merck Healthcare将向恒瑞支付累计不超过1.1亿欧元的研发里程碑款等 HRS-1167为恒瑞自主研发且具有知识产权的高选择性、高活性、可口服的 PARP1小分子抑制剂，属于第二代PARP抑制剂。与第一代PARP抑制剂相比，HRS-1167对PARP1的选择性更高、亲和力更强，且可诱导DNA捕获。HRS-1167目前处于早期临床开发，有潜力作为单一疗法和联合疗法治疗更多患者，包括此前无法应用PARP抑制剂的肿瘤患者。SHR-A1904为恒瑞自主研发且具有知识产权的靶向Claudin 18.2的抗体药物偶联物（ADC），其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）。目前该产品正在中国、美国、澳大利亚进行临床I期试验。2.礼来6亿美元扩展Verve基因疗法权益11月1日，Beam Therapeutics与Verve Therapeutics公布了一项协议，礼来（Lilly）已同意根据Beam与Verve修订后的合作和许可协议获得某些权利，包括Beam与Verve共同开发和商业化心血管疾病碱基编辑项目的选择权，其中包括针对PCSK9、ANGPTL3和未公开的肝脏介导的心血管靶点的项目。这是礼来继今年6月与Verve达成研发协议的进一步扩展，也象征着礼来对基因疗法领域的重视。Verve的PCSK9靶向候选疗法VERVE-101和VERVE-102，以及ANGPTL3靶向在研疗法VERVE-201旨在于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者或有罹患ASCVD风险患者的一生中，有效、持久地降低低密度脂蛋白胆固醇，ASCVD是最常见的心血管疾病之一。值得注意的是VERVE-101，这是一款利用基于CRISPR系统改造的单碱基编辑器。单碱基编辑疗法与CRISPR基因编辑不同之处在于不会切断DNA双链，因此可能降低引入潜在突变的风险。VERVE-101通过使编码PCSK9的DNA遗传序列发生单一的A到G的改变，达到让PCSK9失活的效果。PCSK9是降低LDL-C的热门靶点，抑制它活性的功效已经得到了多款FDA批准疗法的验证。VERVE-101在上周获美国FDA通过用于降低杂合体家族性高胆固醇血症（HeFH）患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的IND申请。根据新闻稿，这是在患者体内进行单碱基编辑的疗法首次在美国获批进行临床试验。根据合作协议，Beam将获得2亿美元的预付款以及价值5000万美元的股权投资。此外，取决于特定临床、监管和合作里程碑的实现，Beam可能额外获得3.5亿美元款项，最终潜在的累计款项将达6亿美元。3.首付款6000万元！基石药业与三生制药就抗PD-1单抗达成许可协议11月1日，基石药业宣布与三生制药附属公司沈阳三生制药就抗PD-1单抗nofazinlimab签订在中国大陆地区的许可协议。依据许可协议条款，基石药业从此次交易中获得6000万元人民币的首付款，上限达近亿元人民币的研发及注册里程碑付款，以及商业化阶段的销售里程碑付款和梯度销售分成。三生制药将获得nofazinlimab在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的独家授权。基石药业将保留nofazinlimab在中国大陆以外地区的权利并将积极寻求合作伙伴。Nofazinlimab是一种由基石药业研发的靶向人程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的人源化重组IgG4单克隆抗体，正在开发用于肿瘤的免疫治疗。该产品与人类、食蟹猴和小鼠PD-1均具有高亲和力，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2配体的相互作用。2020年7月，nofazinlimab获美国FDA授予治疗肝细胞癌的孤儿药资格。目前，nofazinlimab正在开展多项临床试验，且多项研究成果也已在国际学术会议及知名期刊上公布。肝癌是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤，是癌症相关死亡的第二大原因，其发病率在全球范围内呈上升趋势。肝癌的病理类型以肝细胞癌（HCC）最为常见，约占90%。基石药业首席执行官杨建新博士表示，非常高兴与三生制药达成此次战略合作。基石药业研发的nofazinlimab有望成为首个获批用于一线联合仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌的抗PD-(L)1单抗，为晚期肝细胞癌患者带来全新优效的一线治疗选择。他们深信，借助三生制药的商业化能力以及与nofazinlimab深度契合的产品管线，他们将联合开发更多适应症，最大程度上释放nofazinlimab在中国大陆地区的临床价值和潜力。4.目标开发10项细胞基因疗法！阿斯利康达近2.5亿美元战略合作11月2日，阿斯利康（AstraZeneca）与Cellectis公司宣布达成战略合作和投资协议，将共同合作加速多达10项的下一代细胞与基因疗法开发，将主要专注于医疗需求显著未得到满足的领域，包括肿瘤、免疫学和罕见病等领域。根据协议，Cellectis将可能获得高达2.45亿美元款项。通过此次合作，阿斯利康将利用Cellectis前沿的基因编辑技术和生产能力来加强其创新细胞和基因疗法开发，强化其在该领域不断扩大的产品组合。作为这项协议的一部分，阿斯利康已获得25个基因靶标的独家权利，并可能对其中多达10项进行潜在疗法开发的探索。根据合作协议，阿斯利康将承担与该合作相关的研究费用。此外，Cellectis公司还将获得2500万美元的预付款、可能的IND选择权费用，与开发、监管和销售里程碑款项。对于这10种候选产品中的每一种，Cellectis可能获得7000万至2.2亿美元的款项。Cellectis是一家在基因编辑领域拥有23年专业知识的临床阶段生物医药公司，Cellectis专注于利用其基因编辑技术TALEN和其开创性的电穿孔系统PulseAgile开发候选疗法，以利用免疫系统的力量，靶向并消灭癌细胞。2017年，Cellectis的首席执行官André Choulika博士在接受药明康德内容团队专访时表示，Cellectis已在基因编辑领域深耕多年，拥有强大和经验丰富的基因编辑资深专家团队。他强调该公司并非一家单纯专注于技术的公司，因为技术总有有一天会过时。Cellectis所做的是开发一种系统的方法，让所有的基因编辑技术都能为其所用。该公司也在积极寻求合作机会，除了治疗血液肿瘤CAR-T疗法的开发外，也在尝试使用基因编辑来进行抗病毒研究或治疗代谢疾病。5.将表观遗传编辑与CAR-T结合！Kite达成合作近日，吉利德科学（Gilead Sciences）旗下Kite公司宣布与Epic Bio达成研究合作和授权协议，将利用后者的基因调控平台来推进新一代癌细胞疗法的开发。通过该合作，Kite将使用Epic Bio的专有技术来调节特定基因，以增强CAR-T-细胞的功能。Epic Bio是表观遗传编辑疗法的先驱。Epic Bio旗下的管线包含目前正在进行IND授权研究、用于治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的EPI-321。此外，该公司以专注开发α-1抗胰蛋白酶缺乏症（A1AD）、杂合体家族性高胆固醇血症（HeFH）和其他适应症的疗法。该公司专有的基因表达调控系统平台（GEMS）是一种表观遗传编辑的模块化平台，是一种允许通过单独AAV载体进行体内递送的CRISPR系统。GEMS平台的一个显著特征是能够细致地调节生物体内外的基因表达，且不受突变类型限制，即单一GEMS疗法可能治疗特定疾病的大多数遗传变异。GEMS的模块化性质为治疗提供了灵活性。根据合作协议，Epic Bio负责开发Kite所选择靶标的载体，这些载体将被应用于开发靶向血癌的CAR-T细胞疗法。作为该协议的一部分，Epic Bio将自Kite获得预付款，并在未来根据开发、监管和销售里程碑来获得相应款项。“我们很荣幸能与 Kite 合作来扩大 Epic Bio 基因调控平台在癌症治疗方面的潜在应用。我们的方法不仅在体内药物方面很有前景，而且可能使下一代细胞疗法能够惠及更广泛的患者群体，期待未来运用我们在基因调节方面的专业知识来帮助推进 CAR-T 细胞疗法的发展。”Epic Bio 公司首席执行官 Amber Salzman 表示。体验智慧芽新药情报库更丰富完整功能请pc端点击打开或拷贝下方链接至浏览器打开：https://synapse.zhihuiya.com/关于新药情报库由智慧芽生物医药团队于 2022 年初推出，凭借首创的“全球大数据AI实时挖掘+药学专家团队校验” 情报处理机制，新药情报库已建立全球范围内的实时数据更新体系，覆盖超过4.5万+个靶点，7.5万+种新药，88万+个机构，83万+个临床试验，6000万+篇精选文献以及1300万+份药物专利。智慧芽新药情报库致力于为生物医药行业全产业链提供全面、精准、实时且标准化的全生命周期数据服务；新药情报库能够满足用户在规划新药管线、设定公司战略方向、寻找新药研发机会、评估项目引进价值、选择投资标的、追踪竞品策略、开发新客户等方面的数据情报获取需求。版权声明本文内容均由智慧芽生物医药小编收集于公开网络平台，版权由智慧芽所有，未经智慧芽授权不得转载。已获授权的应在授权范围内使用，并注明来源，违反上述声明者，智慧芽将追究其相关法律责任。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系我们进行删改处理。授权相关事宜请联系：phs@patsnap.com